中环化合物（七至十一元环）广泛存在于各种天然产物、药物以及生物活性分子中，在有机化学中占有重要地位。然而由于跨环张力和不利的熵效应，中环化合物的合成还存在巨大的挑战，有效的方法还比较局限，手性中环化合物的催化不对称合成就更为困难。目前构建中环化合物主要方法包括分子内环化、多环化合物扩环及多组分环化反应等。
过渡金属催化的不对称烯丙基取代反应是构建碳−碳键以及碳−杂键的有力手段。使用分子内不对称烯丙基取代反应即可合成含有烯烃片段的手性环状化合物。然而，由于构象限制，中环化合物（n元环）中烯烃一般处于Z式构型。利用不对称烯丙基取代反应构建Z式烯烃需要在热力学上较不稳定的anti-π-烯丙基-金属中间体的末端发生亲核取代。然而anti-π-烯丙基-金属中间体易于通过快速的“π-σ-π”异构化转化为热力学上更稳定的syn-π-烯丙基金属中间体，随后接受亲核试剂进攻，得到小环产物（n-2元环）。因此利用不对称烯丙基取代反应合成手性中环化合物的报道十分有限（图1）。1979年，Trost课题组通过钯催化分子内烯丙基取代反应实现了八元环的构建，以73%的收率得到目标产物，八元环产物和六元环产物的比例为94:6。2004年，Martin课题组通过铑催化的分子内烯丙基取代反应以68%的收率得到单一的八元环产物。这两例报道均是局限于消旋反应的研究。
2021年，中国科学院上海有机化学研究所游书力研究员课题组报道了铱催化Z式保留不对称烯丙基取代反应。利用π-烯丙基铱中间体“π-σ-π”异构化过程相对较慢的特点，使用高活性前手性亲核试剂捕获热力学较不稳定的anti-π-烯丙基铱中间体，以优秀的对映选择性高效合成了一系列高烯丙位带有季碳手性中心的Z式烯烃化合物（Science 2021, 371, 380，点击阅读详细）。在此启发下，研究人员设想：利用瞬态anti-π-烯丙基铱中间体接受前手性亲核试剂进攻的反应模式，设计分子内反应，有望实现手性中环化合物的合成。研究人员以连接β-酮酸酯结构单元的Z式烯丙醇为底物，通过合理筛选催化体系和反应条件，成功实现了这一反应设计，以中等到优秀的收率（高达88%）以及优秀的对映选择性控制（高达>99% ee）合成了一系列手性中环内酯化合物（图2）。
研究人员通过控制实验发现：E式烯丙醇底物在标准反应条件下并不能转化为目标产物；而使用文献已知的钯或铑催化烯丙基取代反应的典型条件也无法得到目标产物。这些结果证明了铱催化Z式保留不对称烯丙基取代反应用于合成中环化合物的独特性（图3）。
游书力课题组利用铱催化Z式保留不对称分子内烯丙基取代反应，以中等到优秀的收率以及优秀的对映选择性控制得到一系列手性中环化合物。该反应操作简便、条件温和，具有良好的官能团容忍性。该方法为手性中环化合物的构建提供了一条新的路径，相关的研究结果发表在近期的J. Am. Chem. Soc.期刊上。
Enantioselective Synthesis of Medium-Sized-Ring Lactones via Iridium-Catalyzed Z-Retentive Asymmetric Allylic Substitution Reaction
Lu Ding, Hao Song, Chao Zheng, and Shu-Li You*
J. Am. Chem. Soc., 2022, DOI: 10.1021/jacs.2c01103
https://www.x-mol.com/university/faculty/15598
点击“阅读原文”，查看 化学 • 材料 领域所有收录期刊
X-MOL资讯