手性N,O-缩醛结构广泛存在于许多合成中间体、天然产物和药物分子的重要骨架中 （图1）。对于某些抗癌候选药物，其N,O-缩醛结构的立体化学性质对于生物活性至关重要。
图1. 具有N,O-缩醛结构的生物活性分子。图片来源：Nat. Commun.
尽管已经报道了许多手性N,O-缩醛化合物的合成方法，但其中最直接高效的方法就是利用O-亲核试剂对于亚胺的对映选择性加成反应。以往报道的链状手性N,O-缩醛化合物的合成方法主要集中在手性Brønsted酸催化的O-亲核试剂对于链状醛亚胺的不对称加成反应（图2a）。然而截至目前，还几乎未有利用O-亲核试剂对于链状酮亚胺进行加成反应构建手性N,O-缩酮化合物的报道。尽管，手性N,O-缩酮是一些具有潜在生物活性化合物的重要骨架，但是原料链状酮亚胺在酸性或碱性条件下的不稳定性及其难以控制的立体选择性限制了这一方法的发展。因此，开发在温和条件下醇类对于链状酮亚胺的加成反应以构建手性N,O-缩酮类化合物的合成方法十分必要。
图2. O-亲核试剂对于链状亚胺的不对称加成反应。图片来源：Nat. Commun.
上海交通大学张万斌课题组长期致力于过渡金属催化的亚胺的不对称反应的研究。2013年，该课题组报道了首例Pd催化芳基硼酸对环状酮亚胺的不对称加成反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 7540-7544）；2018年，该课题组又成功开发了一个廉价金属Ni/手性双噁唑啉催化体系并用于烯基硼酸对亚胺的不对称加成/扩环反应（Nat. Commun. 2018, 9, 2258）；最近该课题组又成功实现了过渡金属Pd以及丰产金属Ni和Co催化的亚胺不对称氢化反应（Nat. Commun. 2018, 9, 5000; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 7329-7334; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 15767-15771; Nature Commun. 2020, 11, 5935）。其中，铜催化被证明在亚胺的加成反应中可以提供很好的反应活性和对映选择性。近日，张万斌课题组利用铜催化实现了醇类对于β,γ-炔基-α-亚氨基酯的不对称加成反应，建立了一种合成链状手性N,O-缩酮类化合物的高效方法（图2b）。这一成果近期发表在Nature Communications 上，文章的第一作者是上海交通大学博士研究生盛成。
经过铜盐、配体、溶剂和添加剂的筛选后，作者发现反应能够在以Cu(BF)4•H2O和双噁唑啉类配体L8组成的手性催化剂的催化下实现乙醇对于β,γ-炔基-α-亚氨基酯的不对称加成反应，以优秀的收率和对映选择性得到相应的手性链状N,O-缩酮化合物（图3）。
图3. β,γ-炔基-α-亚氨基酯的底物范围。图片来源：Nat. Commun.
在最优条件下，作者考察了β,γ-炔基-α-亚氨基酯底物适用性（图3）。实验结果显示，反应对于β,γ-炔基-α-亚氨基酯底物表现出了良好的底物耐受性。亚胺中与炔基相连的苯基上不论是给电子取代基或是吸电子取代基，反应均能够以良好到优秀的收率以及高的对映选择性得到相应链状手性N,O-缩酮化合物（图3, 3b-3i）。该催化体系对于2-炔基噻吩取代的β,γ-炔基-α-亚氨基酯底物也表现出了良好的兼容性（图3, 3l）。另外，作者还考察了炔基一端为烷基及三甲基硅基取代的底物，反应仍然能以良好的反应活性及优秀的对映选择性发生（图3, 3m-3o）。
同时，作者还考察了不同的醇类亲核试剂在反应中的表现（图4）。在该催化体系下，反应对不同的一级醇类都表现出了很好的兼容性，以良好到优秀的收率得到相应的手性产物，并能够实现优秀的对映选择性控制（图4, 3s-3ab）。对于二级醇类作为亲核试剂，虽然反应的活性有所下降，但反应仍能以高的对映选择性控制得到相应的手性N,O-缩酮化合物（图4, 3ac和3ad）。最后，作者还利用该铜-双噁唑啉催化体系实现了具有一级醇结构的葡萄糖及天然氨基酸衍生物的修饰，以良好的收率和非对映选择性得到相应的产物（图4, 3ae和3af）。并且，以双噁唑啉配体L8的对映异构体ent-L8为配体时，反应可以给出更好的结果，显示反应中存在的手性匹配现象（图4, 3ae'和3af'）。
图4. 醇类底物范围。图片来源：Nat. Commun.
随后，作者利用DFT计算考察了可能的反应路径（图5）。DFT计算显示乙醇分子倾向于从β,γ-炔基-α-亚氨基酯的Si-面进攻C=N双键（图5a）。有趣的是，乙醇分子直接亲核进攻C=N双键的能垒非常高，作者推测在反应体系中β,γ-炔基-α-亚氨基酯N原子上Boc取代基在降低反应能垒上起到了至关重要的作用。DFT计算显示，β,γ-炔基-α-亚氨基酯N原子上Boc取代基的羰基起到了碱的作用，用以攫取醇类中的质子（图5c）。而反应的过渡态TS-3和TS-4的能量也因此分别降至17.2 kcal/mol和15.5 kcal/mol，用此过渡态能量差计算的对映选择性与实验所得对映选择性保持一致。同时，作者考察了N原子上取代基为乙酰基时在丙酮和甲苯中的反应情况，其反应活性与模板底物相比有明显下降，说明了反应中，丙酮或Boc取代基可能起到了碱的作用。
图5. 形成产物3a的两种可能的竞争性途径。图片来源：Nat. Commun.
为了探究该催化体系及产物的实用性，作者分别进行了克级反应试验和产物的应用转化（图6）。在克级反应中，反应能以高的收率得到链状手性N,O-缩酮化合物3a，并且反应的对映选择性保持不变。通过氢化反应，产物3a中的炔基能够以良好到优秀的收率和几乎不变的对映选择性转化为相应的顺式烯基和烷基。烯丙基取代3a后的产物以良好的收率和对映选择性转化为手性二氢吡咯产物7和环戊烯酮类化合物8。催化产物3w可以在碱的作用下以高收率关环形成环状N,O-缩酮化合物9。并且，产物9可以继续以良好的收率转化为相应的手性噁唑烷酮化合物10。此外，三甲基硅基取代的产物3o可以在TBAF作用下脱除三甲基硅基形成具有末端炔烃结构的手性N,O-缩酮化合物11，11经过“点击”反应以良好的收率和非对映选择性得到N,O-缩酮修饰的齐多夫定衍生物12。
图6. 克级反应及产物应用。图片来源：Nat. Commun.
上海交通大学张万斌课题组利用铜催化的策略实现了醇类对于β,γ-炔基-α-亚氨基酯的不对称加成反应。该催化体系条件温和，可兼容多种β,γ-炔基-α-亚氨基酯底物。此外，包括葡萄糖和天然氨基酸衍生物在内的多种一级醇均可顺利参与反应，以优秀的收率和对映选择性得到相应的手性N,O-缩酮化合物。DFT计算显示亚胺中的Boc取代基在反应中起到了碱的作用，以攫取醇中的质子，促进了反应的发生。该反应体系可以放大至克级规模并保持与标准条件下相当的结果，催化产物可以转化为多种具有应用价值的骨架。
Cu-catalyzed asymmetric addition of alcohols to β,γ-alkynyl-α-imino esters for the construction of linear chiral N,O-ketals
Cheng Sheng, Zheng Ling, Yicong Luo, & Wanbin Zhang*
Nat. Commun., 2022, 13, 400, DOI: 10.1038/s41467-022-28002-7
https://www.x-mol.com/university/faculty/12592
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