过渡金属催化的不对称烯丙基取代反应能便捷地构建碳碳键或者碳杂键，是一种极具应用价值和发展潜力的合成方法。其中金属铱催化的不对称烯丙基取代反应由于其独特的支链选择性和优秀的立体化学控制得到了有机化学家们的广泛关注。自首例铱催化的不对称烯丙基取代反应报道以来，大量稳定的烯醇亲核试剂及其等价物被成功地应用于该反应中。然而，二烯醇亲核试剂尤其是结构简单的二烯醇亲核试剂，由于其复杂的反应位点选择性和不稳定性而更具挑战，相关的铱催化不对称烯丙基化仍然难以实现。
近日，邓卫平、杨武林团队开发了钪/铱双金属催化体系，巧妙地利用Meinwald重排反应，使烯基环氧乙烷原位生成二烯醇，作为亲核试剂参与到烯丙基取代反应中，并且表现出专一的γ位反应选择性，以优秀的收率和立体选择性得到了一系列高度官能化的手性巴豆醛衍生物（图1）。
图1. 钪/铱双金属协同催化的原位生成的二烯醇γ-不对称烯丙基化构建手性巴豆醛化合物。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
在该反应体系中，简单易得的烯基环氧乙烷在Lewis酸催化下经Meinwald重排能高效地生成二烯醇类化合物，可作为有效的二烯醇亲核试剂前体。但同时其会在过渡金属铱催化下形成氧杂烯丙基铱偶极（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 24941−24949）。这一副反应路径既会对烯基环氧乙烷的Meinwald重排过程造成不利影响，又会抑制烯丙基铱亲电物种的生成，从而导致反应无法进行。因此，如何有效调节Lewis酸催化的Meinwald重排体系和金属铱催化的烯丙基取代体系，使两个催化体系互相兼容，是一个巨大的挑战。另外，两个原位生成的活性中间体之间的反应兼容性和存活时间的匹配性也是个亟待解决的问题。
作者通过研究发现，解决这些问题的关键在于选择合适的Lewis酸。在强Lewis酸Sc(OTf)3的催化下，该反应能高效顺利地进行。通过对Lewis酸、溶剂、添加剂、加料方式等因素的筛选，最终以76%产率和97%的对映选择性得到手性γ烯丙基化的巴豆醛3a（表1）。
表1. Lewis酸筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
确定了反应的最优条件之后，作者考察了底物的适用范围，发现各种单、多取代苯基烯丙醇、稠杂环烯丙醇以及烷基取代、芳基取代的烯基环氧乙烷都能适用于该反应，可以高收率、高对映选择性地得到结构多样手性γ烯丙基化的巴豆醛。其中值得注意的是，作者实现了以1,2-环氧丁烯作为无取代二烯醇亲核试剂（3ab），以及端位大位阻取代的烯基环氧乙烷也成功地运用于反应中，构建高度官能化的手性巴豆醛衍生物3ae。
图2. 钪/铱双金属协同催化的原位生成的二烯醇γ-不对称烯丙基化反应底物普适性考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
之后，作者进行了毫摩尔级放大反应及产物的多种转化。控制实验和DFT计算进一步确认了反应的活性中间体和反应历程，据此，作者提出了以下机理（图3）。
图3. 反应机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
综上所述，作者成功地实现了钪/铱双金属协同催化原位生成二烯醇的γ-不对称烯丙基化反应。该反应以优秀的收率、区域选择性和立体选择性得到了一系列手性γ烯丙基化的巴豆醛衍生物。该项研究成果近期发表于Angew. Chem. Int. Ed.上，论文第一作者为华东理工大学博士研究生张键，DFT计算工作由浙江师范大学双龙学者特聘教授郑汉良博士完成；杨武林副教授和邓卫平教授为论文共同通讯作者。
Regio- and Enantioselective γ-Allylic Alkylation of In Situ-Generated Free Dienolates via Scandium/Iridium Dual Catalysis
Jian Zhang, Wu-Lin Yang, Hanliang Zheng, Yi Wang, Wei-Ping Deng
Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202117079
杨武林，博士，副教授。2012年7月本科毕业于华东理工大学，2017年9月获华东理工大学博士学位，导师：邓卫平教授，其中2016年9月-2017年8月受国家留学基金委资助在美国罗格斯大学联合培养。2017年10月-2019年12月在华东理工大学药学院从事博士后研究，合作导师为李忠教授。博士后出站以后留校工作。近年来以第一作者或通讯作者在国内外核心期刊Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Sci. China Chem.等发表30余篇SCI论文。2018年入选上海市“科技创新行动计划”青年科技英才扬帆计划。先后承担国家自然科学基金面上项目和青年基金、中国博士后科学基金项目、教育部基本科研业务费探索研究基金等多项科研项目。
邓卫平，教授，博士生导师。2000年获中国科学院上海有机化学研究所理学博士学位，导师戴立信院士。2000年至2003年先后在美国国立卫生研究院和美国Rochester大学化学系进行博士后研究。2003年底加入新加坡的新药研发公司---S*BIO，进行靶向小分子抗癌药物的研发工作。2005年8月受聘于华东理工大学药学院，任教授，博士生导师，2015年起任药学院副院长。2021年9月作为校聘杰出教授加盟浙江师范大学化学与生命科学学院。回国先后获得一系列荣誉和称号，包括：上海市浦江人才（2006），教育部新世纪优秀人才（2007），上海市育才奖（2007），上海市曙光学者（2009），上海市归侨侨眷先进个人（2010）等。兼任教育部高等学校药学类专业教学指导委员会（大）药学分委会委员，上海市药学会药物化学专委会委员，中国医药工业杂志编委等职。先后承担国家自然科学基金（8项）、上海市生物医药基础研究重点项目等20余项研究项目。已在国际核心刊物J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Sci. China Chem., Chem. Commun., Org. Lett. 等上发表120余篇SCI论文。译著《药物考》和《创新药物发现---实践、过程和展望》，参编《药物化学》国家规划教材及相关双语教材等。
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