ACS Cent Sci | 上海有机所王晓明、河南师大徐桂清：双核铑/双膦催化实现串联苯酚对位C-H键官能团化和烯丙基烷基化

苯酚作为一类极其重要的结构单元，广泛存在于天然产物，药物分子和功能材料中。此外，苯酚也是一类重要的合成子，可以进行丰富多样的有机转化。因此，发展基于苯酚的高度选择性的C(sp²)-H键官能团化策略具有重要的意义。由于其原子经济性和步骤经济性，通过过渡金属催化的卡宾插入反应来实现苯酚的直接官能团化反应，受到了越来越多的关注。然而，在绝大多数催化体系中，O-H键插入反应都是最为有力的。仅有几例工作报道了金属卡宾与苯酚邻位或对位C(sp²)-H键的直接插入反应。

2021年，王晓明课题组采用双核铑/双膦的新颖组合实现了胺、重氮化合物与烯丙基化合物的三组分反应（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 11799−11810）。近日，他们与河南师范大学徐桂清课题组合作，采用Rh₂(OPiv)₄/Xantphos的组合，发展了苯酚、重氮化合物与烯丙基化合物的三组分反应，避免了常规的苯酚与二价铑卡宾的O-H键插入过程，实现了挑战性的苯酚对位C(sp²)-H键官能团化和烯丙基烷基化的串联反应（图1）。

图1. 研究背景和研究内容

作者发现，在使用Rh₂(OPiv)₄和Xantphos配体的组合，以Cs₂CO₃作碱的条件下，重氮化合物、苯酚和烯丙基底物的三组分反应能够以中等至优秀的收率生成一系列对位季碳中心的苯酚衍生物。该体系反应条件温和，底物普适性良好，对于含不同取代基的苯酚底物和重氮化合物，反应都能顺利进行(33 例，分离收率52-90%)。一些天然产物或者药物分子（L-Menthol, (S)-(-)-β-citronellol, Isoxepac）衍生的重氮底物，在反应中都可以很好地发生转化。此外，克级规模反应的实现以及产物的后续多样合成转化，进一步说明所发展方法的实用性和潜在应用价值（图2）。

图2. 该方法的合成应用和产物的化学转化

基于相关的文献报道和本文的实验结果，作者认为该反应可能经历苯酚对位C(sp²)-H键官能团化和烯丙基烷基化的串联过程（图3）。碱添加剂对于反应活性和选择性至关重要。通过控制实验，作者推测，在碱性条件下酚形成了酚盐，从而提升了芳环C4位的亲核能力，最终实现了金属铑卡宾与苯酚对位C(sp²)-H键的官能团化。双膦配体Xantphos对于烯丙基烷基化过程不可或缺，作者初步认为，强-donor双膦配体与双铑络合物的配位增强了Rh(II)的电子密度，从而赋予了双核铑在烯丙基化反应中的新颖催化活性，深入的机理研究有待于进一步开展。

图3. 推测的反应过程

该工作采用Rh₂(OPiv)₄/Xantphos的组合，发展了苯酚、重氮化合物与烯丙基底物的三组分反应，实现了苯酚的对位C(sp²)-H键官能团化和烯丙基烷基化的串联过程，避免了常规的苯酚与二价铑卡宾的O-H键插入。在机理研究中，作者发现碱添加剂对于实现苯酚对位C(sp²)-H键官能团化至关重要。此外，该方法具有所采用的起始原料易得，反应条件温和，底物普适性广和产物便于衍生化等优势，并且在天然产物或者药物分子的后期修饰中也展现出潜在的应用前景。

相关论文发表在ACS Central Science上，硕士生杨洋和博士后卢斌为共同第一作者，河南师范大学徐桂清副教授和上海有机所王晓明研究员为通讯作者。

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