推拉型环丙烷是一种发展较为成熟的有机合成砌块，它们在开环官能团化反应、环加成反应以及重排反应中均有大量应用（图1）（Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 5504-5523）。推拉电子环丙烷活泼的化学性质主要归因于其结构中邻位取代推电子基团与拉电子基团对其中碳碳键的极化作用。通常，拉电子基为羰基、氰基等不饱和亲电基团，而供电子基的种类比较多，有基于碳原子的芳基、烯基、炔基烷基等，也有基于氮原子的胺基与基于氧原子的硅基醚等。2018年，Werz课题组在对18种具有不同推电子基团的环丙烷与同一醛的（3+2）环加成反应动力学研究结果表明（Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 1955-1959），推拉电子环丙烷与醛的反应速率在不同电子云密度的推电子基团下，其反应速率甚至相差4个数量级，说明推电子基团对推拉电子环丙烷的活性影响非常大。
图1. 推拉电子环丙烷的开环官能团化。图片来源：Chem. Sci.
由于氟原子具有极强的电负性，通常情况下都被视为强拉电子基团。而另一方面，由于氟原子外层孤电子对可以填充到碳正离子的空轨道上，从而表现出对α-碳正离子的稳定性（图2）。基于氟原子具有稳定正电荷这一特殊性质，科学家们已经实现了三氟甲基的脱氟官能团化（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 128, 10562–10565）以及二氟碳正离子对芳烃的傅克反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 7825-7828）等一系列转化。近日，南京工业大学冯超教授课题组利用氟原子稳定正电荷的能力，开发出一类新型推拉电子环丙烷，并实现了其在路易斯酸催化下与羰基的（3+2）环加成反应。
图2. 氟取代稳定碳正离子。图片来源：Chem. Sci.
首先，本文作者以双酯基取代的二氟环丙烷1a作为模板底物，在筛选了一系列反应条件后（表1），发现底物1a可以在20%的三氯化铝或者三氟甲磺酸铟作为催化剂，二氯乙烷作为溶剂，-20 ℃的条件下，与对甲基苯甲醛反应，以95%的分离收率得到（3+2）环加成反应产物二氟取代的四氢呋喃。
表1. 反应条件优化。图片来源：Chem. Sci.
在获得最优的反应条件后，作者开始研究反应的普适性。首先在标准条件下，尝试用不同取代基的芳基醛、烷基醛、烯基醛以及炔基醛（表2），反应均可以以中等至较好的收率生成目标产物。并且作者发现，具有较大位阻的2,4,6-三甲基苯甲醛也能以75%的收率生成产物。以4-甲酰基苯甲醛作为底物时，作者将二氟环丙烷的量提高至醛的2.5当量，反应可以以83%的分离收率得到二取代的产物3as，其非对映选择性比例为1：1。
表2. 醛的适用范围。图片来源：Chem. Sci.
然后，作者尝试了不同的酮在标准条件下与模板底物的（3+2）环加成反应（表3）。对称的烷基酮、卤素取代的烷基酮、芳基烷基酮、二芳基酮、不饱和酮等，反应均能以较高的收率得到二氟取代的四氢呋喃。在部分例子中，作者发现了少量氯离子亲核进攻开环的副产物。当以三氟基磺酸铟作为催化剂时，可以有效避免生成该副产物，同时，还能以较高的产率拿到目标产物。
表3. 酮的适用范围。图片来源：Chem. Sci.
紧接着，作者尝试了不同结构的二氟环丙烷（表4），甲酯1b或者乙酯1c取代的底物均能以较高的收率生成目标产物。当环丙烷的三号位有烷基取代时，反应将得到具有非对映选择性的产物。并且作者发现，增加三号位取代的位阻虽然产率有所降低，但是其非对映选择性会提高。另外，二维核磁谱证实了反式结构的产物为主要异构体。
表4. 二氟环丙烷的底物范围。图片来源：Chem. Sci.
最后作者考察了复杂分子在该反应中的兼容性（表5）。作者尝试了兔耳草醛、维生素E、伊索克酸、吲哚美辛、熊诺龙类衍生物以及非诺贝特。除位阻较大的伊索克酸衍生物外，反应均能够以中等至较好的产率得到目标产物，证明了反应具有较高的实用性。
表5. 生物或药物分子的兼容性。图片来源：Chem. Sci.
为了进一步验证氟原子在反应中所起的作用，作者设计了一系列对照实验（图3）。首先，作者发现将两个氟原子替换为氢原子后，反应被完全抑制了，从而证实了氟原子取代对于环丙烷底物开环具有活化作用。另外，当氟原子替换为氯或者溴原子时，产率分别为55%和15%。这是由于随着原子半径的增大（F<Cl<Br）卤素原子的核外孤电子对于分散碳原子正电荷能力越来越差，也就是说卤素原子稳定碳正离子的能力依次为F>Cl>Br。另外作者将单氟环丙烷投入到反应中，反应的转化率非常低，通过粗核磁分析发现只有<10%的产物，说明单个氟原子的推电子能力较弱从而表现出较低程度活化环丙烷底物的能力。当二氟环丙烷的三号位为苯基时，偕二氟取代基与苯基均可作为推电子基团。作者发现在该反应中，羰基氧进攻高选择性发生在苯基取代碳原子上，所得产物非对映选择性比例大于100：1。这个例子说明苯基对于碳原子正电荷的稳定能力大于偕二氟取代基。最后，作者将反应扩大至5 mmol，发现该反应的产率没有明显的降低，进一步说明反应具有很强的实用性。
图3. 控制实验以及克级反应。图片来源：Chem. Sci.
在对反应的机理进行探索的尝试中，作者对反应进行了密度泛函理论计算研究（图4）。选取产率较高的环丙烷1b以及对甲基苯甲醛的反应进行建模。通过对环丙烷的键长数据进行分析，作者发现在起始状态下，偕二氟碳原子（C1）与偕二酯基碳原子（C2）之间化学键键长为1.5070 Å。底物1b与三氯化铝配位后的该键长变化最大，拉长至1.5639 Å。在对甲基苯甲醛进攻偕二氟取代碳原子的过渡态中，该碳碳键继续拉长至2.0144 Å。这一系列键长数据的变化说明氟原子在该反应中与酯基协同作用（推拉型），并在路易斯酸作用下进一步极化它们之间的碳碳键。另外，通过密立根电荷数据分析与LUMO轨道数据分析，作者很好解释了该反应的高区域选择性。
图4. 密度泛函理论计算。图片来源：Chem. Sci.
冯超教授课题组创新性地利用氟原子作为非常规供电子基团，设计并开发了一种全新推拉电子环丙烷，并在三氯化铝催化下实现了该类环丙烷与醛酮的（3+2）环加成反应。该方法为用传统方法难以合成的偕二氟取代四氢呋喃骨架结构的构建提供了一种简便可靠的途径。
上述成果近期发表在Chemical Science 上，南京工业大学化学与分子工程学院冯超教授为该论文的唯一通讯作者，刘海东博士为论文的第一作者。
A novel type of donor–acceptor cyclopropane with fluorine as the donor: (3 + 2)-cycloadditions with carbonyls
Haidong Liu, Lifang Tian, Hui Wang, Zhi-Qiang Li, Chi Zhang, Fei Xue, Chao Feng*
Chem. Sci., 2022, DOI: 10.1039/D2SC00302C
https://www.x-mol.com/university/faculty/26772
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