蛋白质的正确折叠和组装是蛋白发挥正常功能的重要前提，其错误组装和聚集会产生毒性物质导致机体功能失调进而诱导疾病的发生。开发可以调控蛋白质折叠和组装的新材料对于蛋白质错误折叠疾病的预防和治疗具有重要意义。受天然分子伴侣的启发，南开大学的史林启教授团队通过两亲性嵌段共聚物的可控组装，结合响应性聚合物的特性在胶束表面可控组装，构建了一系列的基于复合壳层胶束的纳米分子伴侣，并率先提出利用自组装纳米分子伴侣调控蛋白质折叠，包括辅助蛋白质组装复性、提高稳定性及抑制蛋白质错误折叠等。
近日，南开大学史林启教授、苏循成教授及天津工业大学马飞贺研究员合作为α-突触核蛋白量身定制了一种新型纳米分子伴侣（αS-nChap）用于调节α-突触核蛋白（α-Syn）的错误组装和聚集，并对其内在作用机制进行了全面的解读。
α-Syn是一种天然未折叠蛋白质，具有很强的聚集倾向。α-Syn由140个氨基酸组成，在正常的生理条件下处于单体可溶状态，并参与维持正常的突触功能与囊泡运输，然而当机体失衡时，可溶α-Syn单体极易发生错误组装和聚集，产生有毒物质，诱发神经元凋亡，导致帕金森病的发生。因此，开发可调节α-Syn折叠和组装的纳米分子伴侣在帕金森病的治疗和预防中具有很大的潜力。
作者通过在课题组前期开发出的纳米分子伴侣表面引入可特异性识别α-Syn的多肽--βsyn36，利用βsyn36提供的识别作用和纳米分子伴侣表面疏水微区提供的疏水作用，制备出一种特异性靶向α-Syn的纳米分子伴侣（αS-nChap）。αS-nChap通过表面的βsyn36 识别肽特异性识别α-Syn底物并将其募集靠近疏水微区，同时，疏水微区对亲水可溶的α-Syn单体作用力微弱，而可强结合疏水的毒性α-Syn聚集体。βsyn36 识别肽和疏水微区的双重作用使αS-nChap可动态捕获并稳定α-Syn单体，并提供充分的自由度使其发挥正常功能；同时紧密结合α-Syn寡聚体，抑制其进一步组装纤维化。作者使用QCM-D、1H-15N HSQC、THT等手段验证了αS-nChap的上述工作机制，此工作机制和天然分子伴侣调控α-Syn组装的机制高度类似，进一步说明了纳米分子伴侣的巨大应用潜力。
αS-nChap调控α-Syn单体的组装
αS-nChap调控α-Syn聚集体的组装
作者在细胞水平上进一步探究了αS-nChap的作用机制，研究表明，αS-nChap可以进入细胞并逃离溶酶体进入细胞质，特异性捕获细胞质中的α-Syn寡聚体，抑制包涵体样纤维斑块的形成。更为重要的是，αS-nChap还能将捕获的α-Syn寡聚体重新转运至溶酶体内进行降解，从而保护了神经元免受凋亡。该工作提出的针对致病蛋白定制纳米分子伴侣调控其错误组装的策略为攻克蛋白质错误折叠疾病提供了新的见解和思路，我们认为该工作开发出的αS-nChap在帕金森病的治疗和预防中具有重要价值。
论文信息
Tailoring a Nanochaperone to Regulate α-Synuclein Assembly
Xiaohui Wu, Prof. Feihe Ma, Bin-Bin Pan, Yanli Zhang, Lin Zhu, Fei Deng, Linlin Xu, Yu Zhao, Xu Yin, Haihong Niu, Prof. Xun-Cheng Su, Prof. Linqi Shi
文章的第一作者是南开大学博士生武晓慧。
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202200192
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