手性Brønsted 酸催化是不对称构建碳-碳键和碳-杂键的有效策略。因此，发展手性Brønsted酸催化剂受到了广泛关注。早在2004年，由 Akiyama课题组和 Terada 课题组分别独立报道了手性磷酸 (图1，BPA)，其在许多不对称反应中表现出优秀的活性和对映选择性。手性磷酸主要通过氢键或离子对形式来活化底物。然而，由于手性磷酸的酸性较低，在乙腈中的pKa值约为12-14，在一定程度上限制了它的应用。2006年Yamamoto 小组发展了酸性更强的手性磷酰胺 (图1，NTPA)，其在乙腈中的pKa值约为6-7，在许多反应中显示出更高的催化活性和优秀的对映选择性。酸性在不对称Brønsted酸催化中至关重要。一般来说，酸性越强，反应活性越高。因此，发展手性Brønsted超强酸催化剂，有可能实现挑战性的不对称反应。List 课题组在手性Brønsted超强酸领域做出了重要贡献，先后发展了手性联萘烯丙基四砜 (图1，BALT) 和手性亚氨基双磷酰亚氨酸酯 (图1，IDPi)，都具有很强的酸性，其中IDPi可以催化多种挑战性的不对称转化。迄今为止，手性Brønsted超强酸还非常有限，发展新型手性Brønsted超强酸催化剂具有重要意义。
近日，上海师范大学赵宝国教授、陈雯雯副研究员团队和中国科学院上海有机化学研究所丁奎岭院士团队联合发展了一类具有超强酸性的新型手性Brønsted碳酸——磷酰双（三氟甲基）磺酰甲烷 (图2，BPTM)，并成功将其应用于多种不对称反应中，均表现出很高的催化活性和优秀的立体选择性。该手性Brønsted碳酸催化剂的设计思路来源于非手性Brønsted酸：三（三氟甲基）磺酰甲烷 (Tf3CH)、双（三氟甲磺酰）胺 (Tf2NH) 和三氟甲磺酸 (TfOH) 的酸性变化趋势。Tf3CH含有三个三氟甲磺酰基，其在乙腈中的 pKa值为-3.7，而Tf2NH和TfOH在乙腈中的 pKa值分别为0.3和0.7。Tf3CH是比 TfOH 和 Tf2NH 更强的Brønsted酸 (图2)。考虑到BINOL骨架衍生的手性磷酸和手性磷酰胺与相应的非手性酸TfOH和Tf2NH具有相似的Brønsted酸性变化趋势，作者设想Tf3CH对应物——BINOL衍生的磷酰双（三氟甲基）磺酰基甲烷 (BPTM，1) 很可能是一种更强的手性Brønsted碳酸 (图2)。BINOL 骨架为催化剂的对映选择性诱导构建手性环境，两个三氟甲磺酰基团将实现BPTM 的超强酸性。与预期一致，计算研究表明，苯基取代的 BPTM (1a) 在乙腈中的 pKa 值低至1.3。
手性超强酸BPTM 的合成具有一定的挑战性 (图3)。由于双（三氟甲基）磺酰甲烷负离子的亲核性非常弱，并且空间位阻较大，将其与BINOL-磷酰基部分连接起来不容易。为了增加亲核性，作者使用了双（三氟甲基）磺酰甲基双负离子3。但由于空间位阻大的原因，3,3'-二芳基取代的BINOL磷酰氯与双负离子3的反应仍然没有成功。幸运的是，体积较小的 3,3'-二碘化物取代的BINOL磷酰氯 2 能与双负离子 3 顺利反应，以86%的产率生成化合物4，再通过Suzuki偶联将芳基引入BINOL骨架的3,3'-位，即可得到手性超强酸 BPTM 1a-l。
在得到一系列手性Brønsted酸BPTM后，作者尝试将其应用在Mukaiyama-Mannich 反应、烯丙基胺化反应、烯丙基硅试剂与9-芴基甲基氨基甲酸酯 (FmocNH2) 和醛三组分反应以及烯醇硅醚的质子化等反应中 (图4)，以考察其催化性能。结果表明，Brønsted酸BPTM展现出极高的催化活性，仅需0.1-2.5 mol%催化剂用量，就能实现上述转化，并取得了很好的立体选择性。
为了更加直观地展示BPTM的催化性能，作者比较了BPTM、手性磷酸和手性磷酰胺，在相同反应条件下，手性超强酸BPTM在这些反应中表现出更高的催化活性，对映选择性控制也非常优秀 (图5)。
图5. 手性BPTM 1与手性磷酸和手性磷酰胺的对比实验
总之，作者成功地发展了一类BINOL骨架衍生的新型手性Brønsted超强碳酸BPTM。与相应的手性磷酸和手性磷酰胺相比，BPTM在不对称 Mukaiyama-Mannich 反应、烯丙基胺化、烯丙基三甲基硅烷与 FmocNH2 和醛的三组分偶联、烯醇硅醚的不对称质子化等反应中表现出显著提高的反应活性和优秀的对映选择性，其高催化活性来源于BPTM的超强Brønsted 酸性。
该研究成果近期发表在Journal of American Chemical Society 上，论文通讯作者为上海师范大学陈雯雯副研究员、赵宝国教授和中国科学院上海有机化学研究所丁奎岭院士，第一作者为上海师范大学21级博士研究生彭兵飞、上海师范大学和上海有机化学研究所联合培养的16级硕士研究生马继国和上海师范大学19级硕士研究生郭建华。
A Powerful Chiral Super Brønsted C–H Acid for Asymmetric Catalysis
Bingfei Peng, Jiguo Ma, Jianhua Guo, Yating Gong, Ronghao Wang, Yi Zhang, Jinlong Zeng, Wen-Wen Chen*, Kuiling Ding*, and Baoguo Zhao*
J. Am. Chem. Soc., 2022, DOI: 10.1021/jacs.1c12723
https://www.x-mol.com/university/faculty/15586
https://www.x-mol.com/groups/Zhao_BaoGuo
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