Science：“立体屋顶”之下，芳烃间位选择性C-H键活化- 大数跨境

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2022-03-01

导读：日本理化学研究所可持续资源科学中心的Sobi Asako和Laurean Ilies等研究者基于远程空间控制策略，设计了一种具有“立体屋顶”的桥接C(sp3)螺联吡啶配体（L12）

芳烃在有机合成化学和化学工业中占据着非常重要的地位，特别是芳烃的直接C-H键官能团化赋予芳烃各种各样的结构和化学性质，并广泛应用于药物分子、农用化学品、精细化学品和聚合物等领域中。然而，精准控制区域选择性仍然是该领域的短板，尤其是富电子芳烃的间位选择性官能团化。目前，化学家们通常利用导向基或通过电子效应/空间位阻等实现底物的区域选择性，并成功地阻断近端反应位点（图1A，a），但很难区分间位或对位等远端位置。尽管体积较大的配体可阻断邻位和间位C-H位点以实现对位官能团化（图1A，b），但是若反应性在对位C-H键（图1A，c）时，单取代芳烃的间位选择性活化却难以实现。近年来，不少课题组利用双功能配体（如：氢键、Lewis酸碱相互作用或离子对）与底物上供体或受体基团的相互作用来实现间位活化，但是该策略需要与底物连接的特殊基团。类似地，其它远程官能团化的策略也需安装特殊的导向基。

近日，日本理化学研究所（RIKEN）可持续资源科学中心的Sobi Asako和Laurean Ilies等研究者基于远程空间控制策略（图1B），设计了一种具有“立体屋顶（steric roof）”的桥接C(sp³)螺联吡啶配体（L12），后者有效地阻断了对位选择性，从而在铱催化下实现了单取代芳烃的间位选择性C-H键硼化反应（图1C）。该体系不仅底物范围广、官能团耐受性好、间位选择性高，而且还能实现复杂药物分子的后期修饰，为C-H键的选择性活化提供了新策略。相关成果发表在Science 上。

图1. 无导向基的C-H活化图片来源：Science

首先，作者选择叔丁基苯（1a）为模板底物对配体进行了筛选（图2），结果显示4,4-二-叔丁基联吡啶配体（dtppy）配位的Ir催化剂具有高反应性，得到了间位（2a, 收率：40%）、对位（4a, 收率：20% ）和二硼化（3a, 收率：41%）产物的混合物，并且二硼化产物增强了间位选择性（4.0:1）。刚性平面化联吡啶（L1）不会影响选择性（3.1:1），而未取代的螺联吡啶配体（L2）则产生了更多的二硼化产物（3a），使得选择性略有提高（6.8:1）。对螺联吡啶配体进一步修饰后，作者发现苯基取代的配体（L3）选择性不受影响，而吡啶基取代的配体（L4）反应活性则大大降低，这可能是由于竞争性配位或配体硼化。正如“立体屋顶”模型预测所示，当增加芴环上取代基的尺寸时，间位选择性得到了明显的改善，例如：3,5-二甲基苯基（L5）、3,5-二叔丁基苯基（L6）、2,6-二甲基苯基（L7）、2,4,6-三甲基苯基（L8）和9-蒽基（L9）的间位选择性提高到7.7:1-9.1:1，特别是L7、L8和L9的二硼化反应被极大地抑制（收率分别为2%、7%和3%）。有趣的是，当引入刚性更强的Bpin基团（L12）时，硼酸酯基团与芴基团以平面排列方式解决了上述基团的构象柔性问题，从而实现了高的间位选择性（12:1），同时二硼化收率较低（7%）。最后，在[IrOMe(cod)]₂为催化剂、L12为配体、频那醇硼烷（HBpin）为硼化试剂、二氧六环为溶剂的条件下于90 ℃反应16 h，硼化产物的收率高达 84%，其中间位选择性为23:1，而二硼化收率仅为9%。

图2. 配体筛选。图片来源：Science

在最优的反应条件下，作者对不同种类单取代芳烃（如：烷基苯、取代苯胺、保护苯酚、醚等）的兼容性进行了考察（图3），均能以中等至优异的间位选择性得到目标产物。对于烷基苯底物而言，带有大位阻取代基（如：叔丁基（1a）、金刚烷基（1b））和仲烷基（如：异丙基（1c）、环己基（1d））的芳烃能以高的间位选择性（14:1-29:1）进行反应，而带有小位阻取代基（如：乙基（1e）、甲基（1f））的底物则具有中等的间位选择性（5.0:1-7.3:1）。此外，1,3-二叔丁基苯（1g）的反应性进一步说明远程区域控制的优点是不会降低催化剂的活性。尽管富电子芳烃（如：苯胺）在铱催化的硼化条件下反应性较低，但是在该反应体系下却能有效地进行反应。有趣的是，苯胺类底物的高间位选择性与取代基的大小无关，如：含有异丙基（1h）、环己基（1i）或异丁基（1j）等庞大基团的 N,N-二取代苯胺、N,N-二丁基苯胺（1k）以及硅基保护的二芳胺（1n）进行反应时，能以较高的区域选择性（18:1-45:1）得到所需的间硼化产物；而N-苯基吡咯烷（1l）和 N,N-二甲基苯胺（1m）等空间位阻较小的苯胺则以中等的间位选择性（分别为13:1和11:1）进行反应。

类似地，其它单取代芳烃也具有一定的间位选择性，例如：三异丙基硅基（1o，21:1）和异丙基（1p，8.1:1）保护的苯酚以及苯基硅烷（1q，18:1）均能有效地实现这一转化；而均三甲苯取代基（1r）因其与配体取代基的相互作用导致选择性（6.8:1）和分离产率（27%）均降低。尽管缺电子基团加速了对位C-H键的氧化加成，但是该配体克服了电子效应并增强了间位选择性，例如：2,2-二甲基苯丙酮（1s，7.2:1）和二乙基苯基膦酸酯（1t，11:1））。最值得注意的是，配体可以区分邻位二取代芳烃（1u）上取代基的大小，从而在较大基团的间位进行反应，并具有中等的间位选择性（6.7:1）。此外，该方法对于药物分子的后期修饰同样适用，如：治疗帕金森病的抗胆碱药Caramiphen（1v）能以高收率和选择性（20:1）进行间位硼化反应；治疗特发性肺纤维化的N-苯基吡啶酮衍生物吡非尼酮（1w）也具有中等的间位选择性（11:1），只不过收率较低；Boc保护的抗精神失常药哌醋甲酯（1x）可以50%的分离收率和11:1的间位选择性获得硼化产物。最后，作者以三异丙基硅基苯基醚（2o）为模型底物进行了一系列衍生化（图4），制备了一系列传统方法难以合成的间位苯二酚及其衍生物，如：间苯二酚（5）、3-碘苯酚（6）、3-哌啶苯基三异丙基硅基醚（7）、3-氘三异丙基硅基苯基醚（8）、间位芳基苯酚（9和10）。

图3. 底物拓展。图片来源：Science

图4. 合成应用。图片来源：Science

最后，作者以甲苯为底物对其配位模型进行了密度泛函理论（DFT）计算，结果显示该配体确实倾向于间位过渡态[ΔG^‡(TS_meta)= 28.0 kcal/mol]，而非对位过渡态[ΔG^‡(TS_para)= 30.8 kcal/mol]（图5）。为了说明这种差异的原因，作者进行了畸变/相互作用分析（图5B），其中C-H键断裂的活化能 (ΔE^‡) 被分为将催化剂和底物转变成过渡态几何构型的能量 (ΔE^‡_dist) 以及畸变片段之间的相互作用能 (ΔE^‡_int)。进一步分析表明，间位选择性可归因于间位过渡态中较大的相互作用能[ΔΔE^‡_int(meta-para) = –1.8 kcal/mol]，而在对位过渡状态下底物和催化剂之间存在较大的空间位阻，从而使芳烃底物远离配体。

图5. 计算化学分析。图片来源：Science

总结

Sobi Asako和Laurean Ilies等研究者基于“立体屋顶”配体阻断对位的远程空间控制策略，通过螺联吡啶配体（L12）与铱催化剂相结合，实现了单取代芳烃的间位选择性C-H键硼化反应。考虑到联吡啶配体在过渡金属催化中的普遍作用，作者希望将螺联吡啶骨架用于其它各种催化反应，以实现其反应性和选择性。

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