在过去的几十年里，大环闭环复分解反应（MRCM）已成为三取代环烯烃最常用的合成方法之一，并广泛应用于天然产物和药物分子的合成中。例如：1）Mo-1能够有效地催化二烯（1a）的MRCM反应，并以优异的收率（91%）和高立体选择性（>98:2 Z:E）得到Fluvirucin B1的关键中间体2a（图1a），但后续的研究发现该反应存在一定的偶然性，二烯1b参与的反应却只能以55:45的Z:E比得到2b；2）Mo-2催化三烯（3）的复分解反应并以73%的收率和91:9的Z:E比获得epothilone D的前体4（图1b）。与Mo-1相比，Mo-2有所改善但底物适用性较差，比如较少官能团化二烯5的MRCM反应效果不佳（图1c）；3）利用Ru-2催化烯烃的MRCM反应来构建24元不饱和大环内酯（即具有抗癌作用的天然产物Dolabelide C和Dolabelide D），但其收率较低并且立体选择性较差（图1d）。此外，这些反应通常需要高催化剂负载量、高温以及较长的反应时间才能获得单一的烯烃异构体。另一方面，经炔烃复分解及其立体选择性转化也能构建三取代烯烃衍生物，但因导向基团、大环炔烃的张力以及选择性问题等严重阻碍了该方法的应用。
图1. MRCM中未解决的问题和挑战。图片来源：Nat. Chem.
近年来，美国波士顿学院的Amir Hoveyda教授课题组一直从事于立体选择性烯烃复分解催化剂的开发及其应用（Nature, 2016, 531, 459-465, 点击阅读详细；Science, 2016, 352, 569-575, 点击阅读详细；Nature, 2017, 552, 347-354, 点击阅读详细）。在此基础上，作者设想利用立体保留的MRCM策略来构建E-或Z-三取代大环烯烃。具体来说，含有E-三取代烯烃（如E-i）的二烯可与金属钼催化剂反应形成金属环丁烷中间体mcb-i和mcb-i'，由于mcb-i空间位阻较小，因此倾向于生成E-iv。同样地，二烯烃Z-i参与的MRCM反应倾向于生成Z-iv（图2a）。近日，他们利用Mo金属催化剂，开发了一种未官能团化三取代烯烃底物发生MRCM反应的通用策略，并成功地构建了一系列E/Z-式大环三取代烯烃，包括大环内酰胺Fluvirucin B1 前体和天然产物Dolabelide C。相关工作发表在Nature Chemistry上，Filippo Romiti教授为共同通讯作者。
图2. MRCM反应立体选择性构建大环三取代烯烃的挑战。图片来源：Nat. Chem.
首先，作者选择二烯E-8为模板底物，在双芳氧基Mo-2或单芳氧基吡咯（MAP）Mo-3a、Mo-3b的催化下来构建20元大环内酯E-9（图3a），结果显示在10 mM浓度下进行反应时转化率为18-58%，其中Mo-3b催化的分离收率高达46%，但是三种条件下的立体选择性均较差（52:48-66:34 E:Z）。进一步的研究发现MRCM反应可能通过亚烷基-Mo配合物E-10经由mcb-iii分解获得E-9和syn-iii（图3b），其中syn-iii可以与E-8结合再生E-10和Z-丁烯，后者可与syn-iii经由mcb-iv生成E-丁烯和anti-iii，这可能是由于mcb-iv中的Cα甲基与芳氧基配体间的位阻较小所致。值得注意的是，立体选择性降低的主要原因可能是anti-iii反应性较强，后者会快速与E-8反应生成Z-8，进而转化为Z-9和Z-10，同时E-丁烯可与syn-iii反应生成ent-anti-iii。基于此，作者对反应条件进行优化（图3c），发现在温和的真空条件下（100 torr；能够有效去除丁烯）进行反应时，能以高立体选择性（95:5 E:Z）制备E-9，但因E-10与底物E-8的自偶联或副反应导致反应收率较低。此外，随着底物浓度逐渐降低（5.0 nM→1.0 nM），无需真空条件便可将收率从56%增加至76%，并且立体选择性从75:25 E:Z提高至>98:2 E:Z。
图3. MRCM反应相关问题的解决方案和机理研究。图片来源：Nat. Chem.
如前所述，E-三取代烯烃的MRCM反应中金属环丁烷中间体mcb-i'要比mcb-i存在更大的空间位阻，因此更有利于E-大环三取代烯烃的生成。随后，作者对E-三取代烯烃的底物范围进行了考察（图4），结果显示各种不同链长的烯烃均具有很好的兼容性，并以 48-93% 的产率和 90:10->98:2 E:Z比获得相应的E-三取代12-22元大环内酯（11-17），其中张力更高的12元和13元环（16、17）则需更高催化剂负载量和较长的反应时间，而13元环的环化速率较慢并在成环前会发生异构化，因此E:Z比有所下降（图3b、3c）。此外，该方法还能以49%的产率和80:20 E:Z比合成乙基取代的18元环内酯（18）并且催化剂的空间位阻和电性（Mo-3c、Mo-3d）对反应性具有很大影响，同时还能实现全碳环结构（19-20）的构建。另一方面，酰胺的强Lewis碱性部分易与Mo金属催化剂螯合，导致催化效率降低，因此在标准条件下并未获得19元环仲酰胺（21）。相比之下，向体系中加入三（五氟苯基）硼烷（B(C6F5)3）后，能以80%的产率和>98:2 E:Z比获得所需产物（21）。然而，进一步的研究表明Lewis酸的存在并不总能提高反应效率，例如：反应中加入B(C6F5)3后仲酰胺（22a）的转化率仅为16%，这可能归因于催化剂寿命缩短；而使用N-Boc保护的酰胺底物，无需添加Lewis酸便能以优异的收率（82%）和立体选择性（91:9 E:Z）获得相应的产物（22b）。
图4. 立体选择性保持的闭环复分解反应合成E-三取代大环烯烃。图片来源：Nat. Chem.
对于涉及Z-三取代烯烃的 MRCM 反应而言，其竞争性中间体（即mcb-ii与mcb-ii'）之间的能量差异可能较小，这是因为mcb-ii'中的空间位阻略低于mcb-i'，并且mcb-ii中的空间排斥力比mcb-i更严重，因此产物还是以Z-三取代大环烯烃为主，但略低于相应的E-三取代烯烃的转化。如图5所示，该反应能够有效地构建各种不同的Z-三取代大环内酯（23-29）以及全碳环结构（30和31），其中Mo-3e催化剂对于31的形成至关重要。与上述19元E-大环内酰胺（21）不同，其相应的Z-异构体（32a）在添加当量的B(C6F5)3后可提高收率但立体选择性较低（55:45 Z:E）；而使用N-Boc保护的酰胺底物进行反应时，无需添加Lewis酸便能以70%的收率和94:6 Z:E比获得相应的Z-大环内酰胺（32b）。虽然催化剂和Lewis酸之间的相互作用并不明确，但其所得的复合物会促进二烯底物的三取代烯烃部分的快速异构化，从而导致立体选择性明显降低（图3b、3c）。
图5. 立体选择性保持的闭环复分解反应合成Z-三取代大环烯烃。图片来源：Nat. Chem.
如上所述，立体保留策略具有一定的可行性，但是关键的问题在于立体保留MRCM反应与底物控制的选择性之间的抗衡关系。为此，作者选择14元大环内酰胺fluvirucin B1前体Z-三取代烯烃（2a）进行了立体选择性反转的探索。如图6a所示，向二烯底物（34a）中添加B(C6F5)3后能以低立体选择性（23:77 Z:E）获得E-2a。进一步的研究表明更灵活的叔酰胺部分会形成更多可用的构象，并且其中一些易进行RCM反应以提供所需的E-异构体，例如：苄基酰胺（34b）能以66%的收率和8:92 Z:E选择性生成E-2c。随后，作者以完全立体选择性的Dolabelide C的全合成证明了该方法的可靠性（图6b）。事实上，Dolabelide C全合成的关键前体是E-大环三取代内酯（46），后者可由45经大环闭环烯烃复分解反应制备而成。其中关键砌块（45）的构建主要分为以下三条路线：1）以醇（35）为原料经过七步转化得到醛化合物（36）；2）以三取代烯烃（37）为原料经四步转化获得酮化合物（38）；3）以三取代烯烃（41）为原料经9步转化构建主要的中间体（44）。上述醛（36）和酮（38）的羟醛缩合反应能以73%的收率和91:9 d.r.值获得β-羟基酮（39），后者经4步转化获得中间体（40），接着（40）与（44）进行反应便可得到关键砌块（45），随后在Mo-3b的催化下进行大环闭环烯烃复分解反应，以66%的收率和>98:2 E:Z比获得关键的中间体E-大环三取代内酯（46），最后经两步处理便可以高非对映选择性获得Dolabelide C。总之，作者以39步总路线、19步最长线性步骤（LLS）以及2.0%的总收率实现了Dolabelide C的全合成，而先前的方法则需要50步总路线、27步最长线性步骤（LLS）并且总收率仅为0.3%。
图6. 活性分子的合成及应用研究。图片来源：Nat. Chem.
总结
Amir Hoveyda教授团队利用Mo系金属催化剂，开发了一种以未官能团化三取代烯烃底物发生MRCM反应的通用策略，成功地合成了大环三取代烯烃中的任意立体构型化合物，包括大环内酰胺fluvirucin B1前体和天然产物Dolabelide C。需要指出的是，该项研究还揭示了两个重要的机理：1）在动力学控制的烯烃复分解反应中，立体化学选择性受反应效率和底物与催化剂浓度的共同影响；2）anti-亚烷基Mo络合物的形成会对立体化学控制产生不利影响。此外，无论不饱和大环的取代模式/立体化学特性如何，立体选择性MRCM反应的通用策略对于骨架多样性生物活性化合物的构建和治疗候选化合物库的建立和研究具有重大的意义。
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E- and Z-trisubstituted macrocyclic alkenes for natural product synthesis and skeletal editing
Yucheng Mu , Felix W. W. Hartrampf, Elsie C. Yu , Katherine E. Lounsbury , Richard R. Schrock, Filippo Romiti , Amir H. Hoveyda
Nat. Chem., 2022, 14, 640–649, DOI: 10.1038/s41557-022-00935-y
（本文由吡哆醛供稿）
