南方科技大学刘心元团队Nature Chemistry：铜催化三级卤代烃与端炔的不对称自由基立体汇聚式交叉偶联反应- 大数跨境

南方科技大学刘心元团队Nature Chemistry：铜催化三级卤代烃与端炔的不对称自由基立体汇聚式交叉偶联反应

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2022-05-27

导读：刘心元、顾强帅团队与浙江大学洪鑫团队合作，利用理论计算从反应机理的角度对手性配体进行了理性改造，设计了小位阻手性配位中心与大位阻边臂支链相结合的酰胺阴离子N,N,N-三齿手性配体

自由基反应在合成化学、药物化学、材料化学和生命科学等领域应用广泛。但是自由基物种由于活性高、寿命短，极易导致非手性的背景反应，因此自由基反应的对映选择性控制极具挑战性，实现烷基自由基的不对称交叉偶联反应是当前自由基不对称化学的前沿研究领域之一。近年来，研究人员使用储量丰富、廉价易得的第四周期3d金属（如铁、钴、镍、铜等）与手性配体结合作为单电子转移催化剂，通过与原位生成的自由基物种发生相互作用来提供有效的手性环境，进而实现催化不对称自由基反应。

南方科技大学刘心元团队在自由基不对称化学中发展了“手性阴离子铜单电子催化剂”的策略，利用手性阴离子配体调控铜中心的氧化还原电位，从而引发卤代烃产生烷基自由基中间体，并通过多种手性诱导模式实现了烷基自由基物种的对映选择性控制，为自由基不对称催化反应提供了新策略（Acc. Chem. Res., 2020, 53, 170; Nat. Catal., 2020, 3, 401; Nat. Catal., 2020, 3, 539; J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 9501; J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 19652; J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 15413; J. Am. Chem. Soc., 2022, 144, 6442等）。2019年，刘心元团队使用铜/酰胺阴离子N,N,P-三齿手性配体，实现了外消旋的二级卤代烷烃与端炔的不对称Sonogashira交叉偶联反应，该反应不仅适用于简单底物（如工业原料乙炔气等），也能用于复杂结构生物活性分子及药物分子的后期官能化，并且利用这种方法可以实现近20种天然产物分子的全合成或关键中间体的合成（Nat. Chem., 2019, 11, 1158，点击阅读详细）（图1A）。然而，作者将上述催化体系应用于三级卤代烃与端炔的交叉偶联反应时发现，酰胺阴离子N,N,P-三齿配体的手性诱导效果显著降低。作者推测可能的原因除了三级烷基自由基物种较大的空间位阻效应使得化学成键更加困难之外，如何对映选择性地区分前手性三级烷基碳自由基中间体是主要的挑战性所在，因而发展有效的手性控制模式是反应成功的关键因素。

在此基础上，刘心元、顾强帅团队与浙江大学洪鑫团队合作，利用理论计算从反应机理的角度对手性配体进行了理性改造，设计了小位阻手性配位中心与大位阻边臂支链相结合的酰胺阴离子N,N,N-三齿手性配体（图1B）。不同于二级烷基自由基以高价金属还原消除的方式，三级烷基自由基以自由基取代的途径进行，从而解决了大位阻三级烷基自由基物种的对映选择性控制难题，成功实现了外消旋三级卤代烷烃与端炔的不对称自由基立体汇聚式交叉偶联反应（图1C）。研究成果近期在《自然•化学》（Nature Chemistry）上发表。

图1. (A) 自由基物种的手性控制模式；(B) 基于反应机理的手性配体设计；(C) 手性季碳分子砌块的精准构建。

该方法高对映选择性地实现了一系列含有四取代全碳手性季碳分子的快速构建，并且底物适用范围非常广泛（87个实例），可以适用于各种取代类型的α-卤代三级酰胺（图2A）。手性β-内酰胺骨架是许多天然产物和药物分子的核心结构，作者通过调整手性配体结构，一系列溴代β-内酰胺底物也可以很好地兼容反应条件（图2B）。此外，对于端炔部分，该自由基立体汇聚式交叉偶联反应也显示出很好的官能团耐受性，各种官能化的烷基、芳基以及杂芳基取代端炔均可以顺利地进行反应。考虑到手性炔烃和酰胺基团是重要的合成砌块，作者将反应产物进行了后续的多样性转化，可以快速构建含手性季碳中心的烷烃、烯烃、胺、醇、醛、羧酸、酯以及杂环等手性分子，充分证实了该反应的实用性和应用价值（图2C）。

图2. (A) α-卤代三级酰胺与端炔的不对称交叉偶联反应；(B) 溴代β-内酰胺与端炔的不对称交叉偶联反应；(C) 手性季碳分子砌块的多样化转化。

为了进一步揭示反应机理，作者与浙江大学洪鑫团队合作，结合机理实验及理论计算的方式对反应机理进行了系统的研究。理论计算表明，关键的碳碳成键过程经历开壳层单重态的、外球自由基取代型机理，并且不可逆地决定了季碳中心的手性（图3A）。基于该成键机制，计算结果表明，没有边臂的配体体系具有中等的对映选择性（图3B），这是因为手性配体距离前手性中心较远，难以实现有效的手性诱导。而增加的边臂结构，恰好与前手性自由基中心在生成次要立体构型产物的过渡态TS119-Minor-C2中产生了额外的空间位阻效应（图3C）。这种特异性的位阻引入进一步区分了两个过渡态，有效提升了手性诱导效果。

图3. (A) 决定产物手性的碳-碳成键过程；(B) 不含边臂支链结构的配体的手性诱导模型；(C) 含大位阻边臂支链结构的配体的手性诱导模型。

总结

南方科技大学刘心元、顾强帅团队与浙江大学洪鑫团队合作，利用理论计算从反应机理的角度对手性配体进行了理性改造，设计了小位阻手性配位中心与大位阻边臂支链相结合的酰胺阴离子N,N,N-三齿手性配体，解决了大位阻三级烷基自由基物种的对映选择性控制难题，成功实现了外消旋三级卤代烷烃与端炔的不对称自由基立体汇聚式交叉偶联反应。研究成果精准高效地构建了结构多样性的手性季碳分子砌块，为不对称自由基交叉偶联反应提供了可行策略和新思路。

该课题组所有研究项目都得到了国家自然科学基金委员会、科技部、深圳市科创委、深圳市诺贝尔奖科学家实验室等项目的大力资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Mechanism-based ligand design for copper-catalysed enantioconvergent C(sp³)–C(sp) cross-coupling of tertiary electrophiles with alkynes

Fu-Li Wang, Chang-Jiang Yang, Ji-Ren Liu, Ning-Yuan Yang, Xiao-Yang Dong, Ruo-Qi Jiang, Xiao-Yong Chang, Zhong-Liang Li, Guo-Xiong Xu, Dai-Lei Yuan, Yu-Shuai Zhang, Qiang-Shuai Gu,* Xin Hong,* Xin-Yuan Liu*

Nat. Chem., 2022, DOI: 10.1038/s41557-022-00954-9

导师介绍

顾强帅

https://www.x-mol.com/university/faculty/242663

洪鑫

https://www.x-mol.com/groups/HongGroup