远端手性中心的高效构建是有机合成中的一个重要挑战。具有γ-手性中心或β,γ-相邻手性中心的胺是许多生物活性分子中的重要结构单元。Buchwald、Hull及张万斌教授课题组分别发展了γ-手性胺的合成方法。但这些方法均只能构建一个手性中心，金属催化的链状β,γ-手性胺的制备方法仍然十分缺乏。
清华大学李必杰课题组在烯烃不对称硼氢化领域取得了一系列成果（J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 4670-4677; J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 19870-19878; Nat. Commun., 2021, 12, 3776）。近日，课题组报导了铑催化的烯丙基酰胺类底物的不对称硼氢化，酰胺的配位作用对反应至关重要。二取代烯烃底物能以99%以上的ee值获得β-手性胺类产物，三取代烯烃底物能以>90%的ee值获得β,γ-手性胺类产物（图1）。相关结果发表在J. Am. Chem. Soc.上。
在条件优化时，作者首先针对二取代烯烃底物进行了配体筛选。研究发现，Me-DuPhos配体在室温下就能以82%的产率和98%的ee值获得产物。将金属前体更改为Rh(nbd)2OTf后，反应活性变高，降温至-30 ℃仍能实现94%产率和>99% ee值。
在拓展二取代烯烃底物范围时，作者发现反应的效果受酰胺上酰基种类影响较小，叔丁酰基、乙酰基和苯甲酰基取代的底物均能有较好的效果。反应还能兼容各种常见的官能团，例如溴、OTos、呋喃、硅醚、酯等（图2）。
之后，作者对三取代烯烃底物的反应条件展开探索，通过调整DIOP上芳基的电子性质来进一步优化反应的立体选择性。最终，利用二甲氨基取代的配体在-35 ℃下反应，能够将产物的ee值提高到90%以上。
针对三取代烯烃底物，作者发现苯甲酰基取代的底物产率和ee值均优于叔丁酰基取代的底物。该反应体系也能够兼容包括OTs、溴、叠氮在内的一系列官能团，生成相应的β,γ-手性胺（图3）。
该反应在环状手性胺的合成中具有应用前景。利用Matteson等人报导的胺化方法，从二取代烯烃底物出发，经3步转化即可高效合成Remoxipride的核心骨架；从三取代烯烃底物出发可以合成得到六元环化合物，该化合物可作为食欲素受体抑制剂的合成前体（图4）。
DFT计算表明，反应中Rh-H键的迁移插入是决定立体选择性的步骤。进一步分析迁移插入的过渡态结构，磷原子上取代基与底物之间的排斥是导致两种构型过渡态之间能量差异的主要原因（图5）。
李必杰课题组开发了铑催化的酰胺导向非活化内烯烃的不对称硼氢化反应，该反应能够以高产率、高非对映选择性及高对映选择性构建β-手性胺和β,γ-手性胺类产物。该反应条件简单、高效，为氮原子远端手性中心的构建提供了新的思路。
Remote Stereocenter through Amide-Directed, Rhodium-Catalyzed Enantioselective Hydroboration of Unactivated Internal Alkenes
Wei Zhao, Ke-Zhi Chen, An-Zhen Li, and Bi-Jie Li*
J. Am. Chem. Soc., 2022, DOI: 10.1021/jacs.2c05993
https://www.x-mol.com/university/faculty/60336
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