【有机】Rueping课题组Angew：热催化、光催化、电催化和球磨技术共同助力还原偶联- 大数跨境

【有机】Rueping课题组Angew：热催化、光催化、电催化和球磨技术共同助力还原偶联

X-MOL资讯

2022-07-29

导读：杜拉国王科技大学（KAUST）Magnus Rueping 课题组报道了镍催化的α-Oxy 卤化物与一系列C(sp2)和C(sp)-亲电试剂的还原偶联反应

酯类化合物是广泛存在于活性天然产物和药物分子中最具价值的化合物之一。一般来说，酯类化合物来自于醇的酯化反应，而醇则来源于酮类的还原或醛类的亲核加成。前一种策略依赖于使用强还原剂，如LiAlH₄或NaBH₄。而后一种方法则需要空气敏感且需预合成的格氏试剂或有机锂试剂的使用。另一种方法是过渡金属催化醛和有机卤化物的反应。在这方面，Rh-、Cr-、Co-、Pd/Cu和Ni催化的Nozaki-Hiyama-Kishi（NHK）反应通过有机金属中间体的形成和随后的1,2-迁移插入而实现醇类的合成。然而，目前仍然缺乏直接获得酯类化合物的方法。

近日，沙特阿拉伯阿卜杜拉国王科技大学（KAUST）Magnus Rueping 课题组报道了镍催化的α-Oxy 卤化物与一系列C(sp²)和C(sp)-亲电试剂的还原偶联反应（图1）。除了一系列芳基和杂环芳基卤化物外，乙烯基溴化物、炔基溴化物和酰氯都可以和源于醛的α-Oxy 卤化物进行高效的偶联反应。值得注意的是，该还原偶联反应不仅通过基于金属还原剂的热催化实现，还通过了光催化、电催化和球磨技术实现。这四种催化策略的自由切换表明了它们潜在的机理相似性。Ni(I)中间物的生成被认为是通过单电子转移（SET）形成ketyl radical的关键，这个推断也被一系列的控制实验和DFT计算所证明。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上，岳会锋博士为共同通讯作者，朱宸博士为第一作者。

图1. 镍催化的α-Oxy 卤化物与C(sp²)和C(sp)-亲电试剂的还原偶联反应

作者首先以1a和2a为标准底物，分别优化了热催化、光催化和电催化的反应条件，在最优条件下，三者分别可以给出95%、85%、72%的分离产率（图2）。

图2. 条件优化

接下来作者对热催化还原偶联的底物范围进行了考察。如图3所示，各种含有吸电子、供电子和电中性官能团的芳基碘化物在这个还原性偶联反应中都表现出了良好的反应活性，以良好到优秀的产率得到相应的产物。含有酯类、氰基、酮类和三氟甲基官能团的缺电子芳基碘化物都被成功地应用于该反应（3b-3h）。值得注意的是，当使用α-acetoxy 溴化物替代α-acetoxy碘化物时，芳基溴化物也可以进行这种转化，而且产率很高（3d）。另外，芳基碘上的官能团如氟、氯、溴、醛、硼酸酯、五氟硫酸盐、炔、甲基、叔丁基、甲氧基和甲硫基都能在该反应体系中兼容（3i-3y）。一系列药物相关的杂环碘化物也可以顺利的得到相应产物（3aj-3ar）。

图3. 热催化芳基碘的底物范围

另外，作者还考察了一系列复杂分子如Norbornenecarboxylic acid、Naproxen、和Ibuprofen衍生的芳基碘化物，同样以较高的产率得到了相应的酯。一级、二级、三级和环状α-acetoxy碘化物都可以以较高的效率参与该反应，另外该反应除了可以得到乙酰基酯外，还可以一步得到其它类型的酯（图4，3at-4o）。

图4. 热催化复杂芳基碘和α-酰氧基碘化物的底物范围

除了芳基碘化物，乙烯基溴化物、炔基溴化物和酰氯都被成功运用于该反应体系，以中等至良好的产率生成不同类型的酯类化合物（图5，8a-8k）。

图5. 热催化乙烯基溴化物、炔基溴化物和酰氯的底物范围

同时，作者还对光催化和电催化途径进行了底物扩展，二者均表现出极广的底物普适性（图6和图7）。

图6. 光催化的底物范围

图7. 电催化的底物范围

值得注意的是，作者还利用球磨技术，仅用3当量的溶剂，在5 分钟内就得到了较好的产率（图8）。

图8. 球磨反应

基于一系列控制实验结果和DFT计算（图9），作者提出了如下机理（图10）。首先，Ni(II)催化剂被Mn、光催化剂或电还原产生活性Ni(I) A。接下来，亲电试剂与Ni(I)发生氧化加成得到一个Ni(III)中间体，该中间体与Ni(I)发生归中反应生成一个Ni(II)中间体C。C紧接着被还原成一个新的Ni(I) D。D和α-oxy卤化物发生halogen abstraction生成α-oxy 烷基自由基和一个新的Ni(II)中间体在一个溶剂笼内。随后的自由基重新组合产生一个Ni(III)中间物E，E很容易发生还原消除得到产物和活性Ni(I) A。

图9. DFT 计算

图10. 反应机理

小结

Magnus Rueping课题组实现了镍催化的α-Oxy 卤化物与一系列C(sp²)和C(sp)-亲电试剂的还原偶联反应。在该催化体系中，芳基卤化物、乙烯基溴化物、炔基溴化物和酰氯都可以作为有效的偶联试剂，以较好的效率制备不同类型的酯类化合物。此外，热催化、光催化、电催化和球磨策略同时在该还原偶联中的成功应用揭示了其机理的相似性。作者通过一系列的控制实验和DFT计算，证明了Ni(I) 中间物的参与。这项包含多种方法的工作为合成化学家提供了合成脂类化合物的普适高效的替代方案。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Reductive Cross-Coupling of α-Oxy Halides Enabled by Thermal Catalysis, Photocatalysis, Electrocatalysis, or Mechanochemistry

Chen Zhu, Shao-Chi Lee, Haifeng Chen, Huifeng Yue, Magnus Rueping

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202204212

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