【有机】基于氯化-氧化双段策略的海洋多氯甾体Clionastatin A和B的合成- 大数跨境

【有机】基于氯化-氧化双段策略的海洋多氯甾体Clionastatin A和B的合成

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2022-05-31

导读：厦门大学化学化工学院张延东教授课题组在国际著名期刊《美国化学会志》在线发表海洋含卤天然产物合成领域最新的研究成果：基于氯化-氧化双段策略的海洋多氯甾体Clionastatin A和B的合成。

在过去的几十年间，天然产物分离、合成化学的研究目标主要是陆生植物或微生物，关于陆生天然产物的研究科学工作者取得了丰硕的成果。然而随着陆地自然资源逐渐匮乏、人口爆炸增长、人类所面临的可持续发展等因素，人类逐渐将目光转向了生物资源极度丰富的海洋环境，“向海洋要药”已经逐渐成为天然产物化学家和药物学家的共识。高压、高盐、低温、多卤等特殊环境赋予了海洋天然产物新颖的化学结构，普遍具有丰富的生理活性和良好的成药前景，近些年成为国际研究热点。

近日，厦门大学化学化工学院张延东教授课题组在国际著名期刊《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc.）在线发表海洋含卤天然产物合成领域最新的研究成果： 基于氯化-氧化双段策略的海洋多氯甾体Clionastatin A和B的合成。

Clionastatin A和B是由Fattorusso等人于2004年分离自一种穴居海绵，自然丰度极低（1.0-1.3毫克/1.7公斤干海绵），是从自然界中分离得到的第一个多氯代的雄烷甾体化合物，其结构都具有一个罕见的高氧化态四环骨架，其中含有一个三烯酮结构单元和一个烯酮结构单元；二者都含有C1，C2反式二氯取代和C19位新戊基氯官能团，这也是首次在甾体结构中被发现。极易芳构化的高氧化态骨架以及多样的氯代官能团无疑都会给合成化学家带来巨大的挑战。同时研究还表明Clionastatin A和B对三种不同的肿瘤细胞都具有良好的抑制活性。2021年，中科院上海有机所桂敬汉课题组通过区域选择性酰基自由基共轭加成和分子内Heck反应首次实现了Clionastatin A和B的全合成（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 13016, 点击阅读详细）。此外，他们还将天然产物中C14手性中心的构型从(R)修证为(S)。

张延东教授课题组基于数年来在复杂体系构象设计（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 14198）和碳氢官能化领域取得的系列进展，由廉价的睾酮甾体化合物出发，通过独特的两阶段合成策略（如图1所示，氯代阶段和氧化阶段）实现了对多氯取代、较高氧化态海洋天然产物clionastatin A和B的高效发散式半合成。

图1. Clionastatins A和B的逆合成分析。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

针对十分具有挑战性的C1,C2位反式双平伏键二氯取代手性中心，作者设想通过底物构象设计实现立体专一性反式氯加成反应来构筑（如图2所示）。作者认为环氧单烯底物10中AB环系呈刚性的船式-椅式构象，在原位产生的氯气作用下，为保持船式构象，将优先在凸面形成氯鎓中间体，接着另一分子氯负离子由位阻更小的C2位进攻氯鎓中间体构筑C1,C2位手性中心，生成双直立键二氯中间体，最后发生构象翻转得到双氯处于平伏键的稳定构象体。

图2. 针对氯气加成反应底物进行构象分析。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

具体合成路线如图3所示，在氯代阶段过程中，由廉价的睾酮化合物出发，通过3步反应，作者成功制备环氧单烯化合物10，随后在Et₄NCl/Oxone反应条件下原位生成氯气，成功实现构象控制作用下高立体选择性构筑C1-C2位含氯手性中心；紧接着作者通过HBr打开环氧官能团生成C4位二级醇产物，进而通过1,5-氢原子转移反应实现C19位甲基碳氢键官能化，随后在Zn/AcOH作用下还原打开四氢呋喃环，生成新戊醇化合物16。针对C19位新戊醇基团的S_N2氯代反应，作者初期尝试了一系列经典反应条件，包括SOCl₂, CCl₄/PPh₃, PPh₃Cl₂, NCS/PPh₃, PCl₅等，但是都未生成目标产物。作者推测原因可能是底物特殊的构像阻碍抑制了新戊醇基团的S_N2取代反应。经过持续地尝试探究，作者惊喜地发现，使用中科院上海有机所肖吉昌研究员2018年报道的氯代反应条件PPh₃/TBAI/DCE（Org. Lett. 2018, 20, 3061），能够以较高效率实现上述新戊醇基团氯代反应，至此作者通过8步反应成功引入了目标分子C1,C2以及C19位三个氯原子。后续研究证明，早期引入C19位新戊基氯基团能有效抑制后期高氧化态分子骨架的芳构化趋势。

随后合成进入氧化阶段，作者首先尝试通过双键异构化以及烯丙位氧化两步反应构筑目标分子B环烯酮，实验证明无论是通过过渡金属催化或者基于自由基异构化反应，都未能实现C4-C5位双键异构化。并且另人感到意外地是，C4-C5位双键对亲电试剂亦表现为惰性反应性，包括m-CPBA, DMDO, Br₂, Cl₂等反应条件。作者推测可能的原因主要有以下两点：1.电子效应，C1, C2位双平伏键二氯取代和C3位酯基取代以及C1-Cl和C2-Cl键的反键σ*轨道与π系统之间的跨环轨道重叠降低了C4-C5双键电子云密度；2.位阻效应，C19位氯甲基基团位于C4-C5位双键的凸面，阻碍了亲电试剂加成反应。作者受启发于课题组在Merrilactone A全合成中（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 3256）发现的新反应，通过一锅法光诱导二溴代及还原脱溴（NBS/Ph₂CO/MeCN；Zn/AcOH），实现了C6-C7位形式去饱和化反应生成共轭二烯化合物18；考虑到后期氧化反应的官能团兼容性，作者决定首先对D环氧化态进行升级。通过4步反应，作者成功合成制备烯丙醇化合物21。受启发于武汉大学雷爱文教授课题组关于苯乙烯化合物反马氏氧化反应研究报道（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 12037），作者巧妙利用光/钴双催化体系实现了首次普通共轭二烯的区域专一性反马氏氧化反应，值得高兴地是，作者发现在上述反应条件下，能够直接以54%收率分离得到二烯酮化合物24，反应过程涉及C6-C7位双键反马氏氧化形成C7位酮中间体23，进而Piv基团自发消除生成分支点二烯酮化合物24。由化合物24出发，首先通过DMP氧化反应构筑D环烯酮结构，作者观察到在反应过程中C14手性中心发生部分差向异构化，DFT计算表明上述差向异构化过程在热力学上是有利的（ΔG = −12.84 kcal/mol），而Amberlyst 15 的加入能够加快上述翻转过程。最后C8-C9位的不饱和度可以通过SeO₂氧化反应高效引入，最终成功实现对Clionastatin A（7）的合成。与此同时，烯丙醇化合物24发生一锅法环氧化/氧化反应生成环氧酮化合物27，进而在LiCl/Amberlyst 15作用下构筑出D环氯代烯酮中间体化合物28，最后通过SeO₂氧化反应实现C8-C9位形式去饱和化反应，完成对Clionastatin B（8）的合成。值得一提地是，上述合成中的大多数步骤都可在克级规模上进行。

图3. Clionastatin A和B的发散式合成路线。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

综上所述，张延东教授课题组由廉价的睾酮化合物出发，通过独特的氯代和氧化两阶段策略，分别以16步反应实现了含卤海洋甾体天然产物Clionastatin A（总产率2.2%）和B（总产率1.6%）的半合成。课题组通过化学合成构筑了丰富的Clionastatins家族类似物库，相关构效关系研究正在进行中。

该工作是在张延东教授指导下完成，实验部分主要由博士生崔浩和沈洋共同完成（共同第一作者）。研究工作获得了国家自然科学基金的支持。

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