【有机】四川大学王天利课题组Angew：手性肽季鏻盐-Lewis酸金属协同催化构建手性N-杂[3.2.1]桥环骨架- 大数跨境

【有机】四川大学王天利课题组Angew：手性肽季鏻盐-Lewis酸金属协同催化构建手性N-杂[3.2.1]桥环骨架

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2022-07-06

导读：四川大学王天利课题组以手性二肽季鏻盐-亚硝酸银作为共催化剂，实现了环状亚胺化合物与α-氟代烷基烯烃的不对称偶极环化反应，精准构建了一系列含氟手性托品烷衍生物。

金属-有机小分子协同催化在过去几十年发展迅速，已成为当前构筑手性化合物的高效途径之一。手性胺和Brønsted酸等与金属协同催化不对称合成取得了重大研究进展 (Chem. Rev. 2016, 116, 13512; Chem. Rev. 2014, 114, 9047)；以胍盐和季铵盐为代表的手性鎓盐类催化剂与金属协同催化研究也受到极大关注 (Chem. Sci. 2021, 12, 533)。手性季鏻盐作为一类重要的有机小分子鎓盐催化剂，其与金属协同催化的不对称合成例子却鲜有报道。建立手性季鏻盐-金属协同催化体系将发展新的催化模式，挑战复杂手性分子的催化不对称合成，拓宽手性季鏻盐催化范围和应用边界，为精准不对称合成提供新的手段。

四川大学王天利课题组一直致力于多功能手性肽季鏻盐不对称催化研究，此前他们开发了新型高效的多功能型手性肽季鏻盐催化剂，并在一系列有机反应中获得成功应用 (如 Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 7425; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 14921; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 19860; Nat. Common. 2022, 13, 357; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202202467等)。近日，该课题组以手性二肽季鏻盐-亚硝酸银作为共催化剂，实现了环状亚胺化合物与α-氟代烷基烯烃的不对称偶极环化反应，精准构建了一系列含氟手性托品烷衍生物。通过机理实验和DFT计算表明，亚硝酸根与季鏻盐肽链之间通过氢键作用“绑定”、银离子配位活化环状亚胺、同时季鏻盐通过多重弱键协同活化双反应底物。上述反应通过类似于“三明治”的活化模型进行，由此实现了高效的立体选择性控制 (图1)。该工作近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

图1. 手性肽季鏻盐/Lewis酸金属协同催化1,3-偶极环化构建手性N-杂[3.2.1]桥环。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在获得最优反应条件之后，作者分别对环状亚胺化合物1以及α-氟代烷基烯烃2的底物普适性进行了考察。催化结果表明，该方法对环状亚胺的酯基、烷基以及不同电性和不同位置取代的芳基都具有很好的兼容性，以优秀的分离产率和立体选择性获得目标产物。另外，不同氟代烷基和不同取代芳基的烯基砜同样适用于该方法。同时，作者还考察了四个生物活性分子衍生的环状亚胺底物，同样能够以优秀的分离产率和立体选择性获得相应的托品烷衍生物 (图 2)。

图2. 底物普适性。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

图3. 初步的生物活性探究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者与四川大学华西医院的肖凯教授合作，对部分手性产物的生物活性进行了探究 (图 3)，发现化合物3e、3f和3g在四种癌细胞中表现出了良好的抑制作用，更加深入的生物活性测试还在进行当中。作者相信该类手性化合物在抗肿瘤活性方面具有一定的开发潜力。

最后，作者对上述协同催化反应的机理以及手性诱导本质等进行了系统研究。通过核磁氢谱监测，作者观察到肽季鏻盐催化剂的酰胺部分与银盐的亚硝酸根之间存在可能的氢键作用；作者与四川大学化学学院的苏志珊教授合作，通过DFT计算证实了手性肽季鏻盐与亚硝酸银之间通过氢键作用“绑定”，银配位活化环状亚胺，同时季鏻盐催化剂与环状亚胺和氟代烯烃之间还分存在弱键作用。由此，该反应通过类似于“三明治”的夹心模型进行 (图 4)。

图4. 关键过渡态模型 (DFT计算) 。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

总结

作者利用手性肽季鏻盐-亚硝酸银协同催化，实现了环状亚胺与氟代烷烃的不对称偶极环化反应，高效高选择性构建了一系列手性含氟托品烷衍生物。初步的生物活性探究表明手性产物具有一定的抗肿瘤活性，机理实验和DFT计算证实了该反应通过“三明治”夹心模型进行，手性肽季鏻盐与亚硝酸银、底物之间的多重弱相互作用是实现该反应高效高选择性的关键因素。该协同催化策略为合成挑战性的复杂手性中环骨架提供了新的思路，作者目前也正在开展更加深入的相关研究。这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章的第一作者是四川大学博一研究生陈源，四川大学硕士研究生贺佳佳为共同一作。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Synergistic Catalysis between a Dipeptide Phosphonium Salt and a Metal-Based Lewis Acid for Asymmetric Synthesis of N-Bridged [3.2.1] Ring Systems

Yuan Chen,† Jiajia He,† Cheng Zhuang, Zanjiao Liu, Kai Xiao, Zhishan Su,* Xiaoyu Ren, Tianli Wang*

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202207334

导师介绍

王天利

https://www.x-mol.com/university/faculty/62196

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