JACS：在室温下将苯甲酸转化为苯酚- 大数跨境

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2022-09-06

导读：中山大学化学学院刘文博课题组报道了一种在室温条件下将苯甲酸转化为苯酚的方法

酚在天然产物、药物以及功能聚合物中无处不在，并且还可以作为有机合成中的多功能合成中间体。因此，发展一种简单高效的方法制备酚是一项重要的研究课题。目前，从各种芳基前体合成苯酚的策略包括：（1）将C-H键直接氧化为C-O键；（2）采用过渡金属辅助的氧化还原方式将C-X键转化为C-O键；（3）将C-M键直接氧化为C-O键。虽然前面的方法都具有较好的反应效果，但是仍然存在各自的缺陷。例如方法1存在需要在反应物中引入导向基团、反应选择性差以及导向基团去除等问题，而方法2与3存在反应底物不稳定、对空气以及水敏感等问题。

羧酸是被广泛使用的原料之一。在基于羧酸的许多转化中，苯甲酸脱羧氧化反应引起了有机化学家的广泛兴趣，但由于脱羧过程具有很高的能量壁垒，因此将苯甲酸转化为苯酚是一项巨大的挑战。2021年，Ritter课题组报道了一种通过紫光促进铜介导的脱羧酯化再水解方案合成苯酚（Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 24012）。虽然该策略条件较温和（35 ℃）、底物普适性也很广，但是该反应需要大量的铜盐以及高度稀释的浓度。因此发展一种更简单高效的方法来解决这些问题则是十分有必要的。近日，中山大学化学学院刘文博课题组报道了一种在室温条件下将苯甲酸转化为苯酚的方法（图1）。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上。

图1. 苯酚的合成方法。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

首先作者以苯甲酸3作为模板底物，对酸的种类、溶剂以及酸的当量等条件进行了筛选（图2）。实验结果表明，以1当量的CF₃SO₃H为添加剂，DCM为溶剂，在25 ℃下反应，可使目标产物产率达到最佳。

图2. 反应条件筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

随后，在最优反应条件下作者对底物的普适性进行了考察（图3）。实验结果表明各种取代的苯甲酸都能以中等到良好收率得到目标产物。并且作者还对阿达帕林、二氟尼柳、尼美舒利、磺胺多辛、三氯生、伐地昔布、麦草畏、氯辛和塞来昔布等多种药物衍生物进行了测试，发现它们都能得到所需的苯酚产物。

图3. 底物拓展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

由于苯酚强给电子作用，合成间位取代的苯酚一直是一个难点。作者从苯甲酸出发，利用碘化反应以69%产率得到了间碘苯甲酸。在标准条件下，作者以58%的产率将间碘苯甲酸转化为间碘苯酚。随后通过各种经典的偶联方案，例如Heck偶联、Sonogashira偶联、Miyaura Borylation和Suzuki-Miyaura偶联，合成了各种间位取代的苯酚（图4）。

图4. 间位取代酚的合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

此外，作者还利用该策略作为关键步骤合成了γ-分泌酶抑制剂（图5）。

图5. γ-分泌酶抑制剂的合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了进一步证明该方案的合成效用，作者将目标对准化学与材料中重要的分子——不对称六芳基苯（HAB）（图6）。作者利用该策略作为关键步骤，简单有效的合成了各种不对称六芳基苯（HAB）。

图6. HAB的合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最后作者还对反应机理进行了研究（图7）。首先，尝试在标准条件下加入1当量的BHT，以67%的产率得到了83（图7A），随后通过原位EPR实验发现无法检测到EPR信号（图7B），这些结果表明这种迁移反应不涉及自由基中间体。作者通过交叉实验发现，当使用82和84在标准条件进行反应时，能以高收率得到83和85。但是，当使用86和87作为起始材料时，获得了四个酯类化合物（图7C），这些交叉实验表明这种迁移反应是碳正离子中间体参与的。并且通过GC-MS，在标准反应中检测到了CO₂的形成（图7D）。当采用¹⁸O标记的苯甲酸作为起始材料时，通过对产品中同位素分布分析表明，¹⁸O同位素仅存在于CO₂中，而酯产物仅包含常规¹⁶O原子（图7E）。该同位素标记实验表明，最终苯酚产物中的氧原子来自m-CPBA而不是苯甲酸。此外，在碱性条件下，92与间氯苯甲酸以82％的产率得到了化合物11。根据以上实验结果以及文献调研，作者提出了以下反应机理：首先，在强酸存在下，化合物10被质子化，随后富电子芳烃发生迁移，再通过O-O键的异裂形成碳正离子中间体96和酸95；95与96反应形成中间体93；93脱去一分子CO₂转化为11；11在碱性条件下醇解转化为所需的苯酚产物4。

图7. 控制实验与反应机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

刘文博教授团队开发了一种在室温条件下通过脱羧氧化将具有各种官能团的苯甲酸和肉桂酸转化为相应的酚和乙烯基酯的方法。该方法不需要过渡金属和光源辅助，在室温下便能高效运行，具有良好的底物普适性。并且该方法在合成各种不对称六取代苯的关键步骤中表现出良好的反应效果，为合成重要的材料分子六取代苯提供了一种简单而实用的合成路径。该工作得到了中山大学启动基金以及高校基本科研业务费的大力支持。相关工作发表在Journal of the American Chemical Society 上。中山大学化学学院刘文博教授为通讯作者，中山大学化学学院为通讯单位，2021级博士生熊文章为论文第一作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Simple and Practical Conversion of Benzoic Acids to Phenols at Room Temperature

Wenzhang Xiong, Qiu Shi, and Wenbo H. Liu*

J. Am. Chem. Soc., 2022, 144, 15894-15902, DOI: 10.1021/jacs.2c07529

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