【有机】Ritter课题组：90秒合成氨基酸- 大数跨境

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2022-08-03

导读：德国马普煤炭研究所的Tobias Ritter教授团队介绍了一种瞬态α-噻蒽阳离子取代的羰基化合物，以此作为羰基α位碳正离子等价物，与传统的Ritter反应耦合，90秒内就能生成α或者β氨基酸

近日，德国马克斯普朗克煤炭研究所的Tobias Ritter教授团队于Angewandte Chemie 发表文章，介绍了一种瞬态α-噻蒽阳离子取代的羰基化合物，以此作为羰基α位碳正离子等价物。文章中该等价物最突出的应用就是与传统的Ritter反应耦合，90秒内就能生成α或者β氨基酸。

该项工作源自于Ritter团队2021年发表在JACS上的一例新型三氟甲基试剂——TT-CF₃⁺OTf⁻，该试剂可以由噻蒽（thianthrene）与三氟甲磺酸酐（Tf₂O）一步合成（点击阅读详细）。^[1] 他们在研究中发现，TT-CF₃⁺OTf⁻可以在蓝光照射下均裂为CF₃自由基与稳定的噻蒽自由基阳离子（thianthrene radical cation），而常见的Umemoto试剂以及Togni试剂的X-CF₃键都需要添加剂（如胺、路易斯酸等）或在光催化剂存在下才能光诱导均裂。为了利用这一特性，Ritter团队将丙烯酸酯引入体系。丙烯酸酯能够与CF₃自由基与噻蒽自由基阳离子共轭加成，形成瞬态α-噻蒽阳离子取代酯。这意味着原本σ−的羰基α碳此时显σ+，以羰基α位碳正离子等价物的形式实现了α碳的极反转（umpolung）。由于孤立的羰基α位碳正离子的不稳定性，它的等价物就成为拓展羰基化学的重要方式。

在此项工作发表之前，羰基α碳的Umpolung已经有数种方式可以实现。比如向α位点引入卤素或者OTf，MacMillan提出的烯胺催化/SOMO活化模式（图1A），Maulide等发展的高价碘活化，或者Tf₂O活化模式（图1B/C）。但这些方法都存在一些问题，例如α-卤代羰基化合物的α碳亲电性不强，无法被弱亲电试剂（例如腈）所进攻。MacMillan和Maulide的策略通过活化羰基氧从而间接影响α碳，严重依赖底物类型，不够普适。Ritter团队所报道的α-噻蒽阳离子取代酯通过直接活化α碳，从而兼容更多类型的Michael受体，这其中就包括了以往方法无法实现的酯类受体（图1D）。统而言之，以往羰基α碳的Umpolung策略都无法用于合成氨基酸类似物。

图1. 已有羰基α碳的Umpolung策略（A-C），新的α-噻蒽阳离子取代酯生成策略（D）。（D来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

利用这一新策略，α-芳基取代的丙烯酸酯底物能在紫光照射下90秒内与TT-CF₃⁺BF₄⁻反应生成对应的C^α-四取代α-氨基酸。除了对复杂小分子良好的兼容性，该反应能够合成常见非甾体类抗炎药（例如布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬和非诺洛芬）的氨基酸衍生物。有趣的是，α-苄基取代的丙烯酸酯则生成了C^α-四取代β-氨基酸（图2）。

图2. 底物拓展。（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Ritter及其合作者给出了可能的反应路径（图3A）。在紫光照射下，TT-CF₃⁺BF₄⁻的S−CF₃键均裂生CF₃自由基与噻蒽自由基阳离子，它们与2-苯基或2-苄基取代的丙烯酸酯发生共轭加成形成Int. A或Int. B。Int. A进而与溶剂乙腈发生经典的Ritter反应，而Int. B由于苯基迁移带来的稳定化作用，通过非经典碳正离子的途径重排，进而发生Ritter反应。Int. A、Int. B以及非经典碳正离子都由HRMS所确定。图3B显示，该反应的量子产率较高，φ=0.29，这或许是该反应90秒内就能完成的原因。但根据量子产率和控光实验，无法排除该反应潜在的自由基链式反应历程。

图3. 反应性研究。（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

噻蒽阳离子直连羰基α碳的模式理论上不受原料Michael受体类型的影响，这一点由图4B所体现，羧酸、酮或是酰胺类的Michael受体都能兼容这一转化。同时噻蒽阳离子的大体积也能增强α碳的亲电性。如果Int. A不耦合Ritter反应，羟基、甲氧基或者氟离子也能实现α碳的进一步官能团化（图4A）。保护基的水解能很好实现（图4C），非端烯类型的Michael受体也能兼容这一转化（图4D）。

图4. 类似中间体的其他转化以及水解反应。（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此项工作第一作者为博士生贾皓。Tobias Ritter教授课题组自2018年开创性研究芳基噻蒽盐（Ar-TT⁺）以来，2021年起独辟蹊径发展了一系列基于噻蒽骨架的试剂，包括乙烯基试剂TT⁺-CH=CH₂，氨基试剂TT⁺-NHR，以及本文介绍的三氟甲基试剂TT-CF₃⁺。近期，TT-CF₃⁺已由Merck公司商品化销售。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

α-Thianthrenium Carbonyl Species: The Equivalent of an α-Carbonyl Carbocation

Hao Jia, Tobias Ritter

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202208978

参考文献：

[1] Hao Jia, Andreas P. Häring, Florian Berger, Li Zhang, and Tobias Ritter. J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 7623–7628

导师介绍

Tobias Ritter教授1975年生于德国吕贝克，先后求学于Prof. Barry M. Trost，Prof. Erick M. Carreira和诺奖得主Prof. Robert H. Grubbs课题组。2010年起就职于哈佛大学任Visiting Professor，同年兼任麻省总医院（Boston, USA）Chemist。2012年取得哈佛大学终身教职。2015年，Tobias Ritter受邀回到德国，全职担任马克斯普朗克煤炭研究所Director。2018年起，任Organic Letters副主编。十余年来，Ritter团队致力于金属有机，氟化学的发展，近四年又深耕硫化学这一领域。截至目前，Ritter教授在Nature和Science发表论文7篇，在Nat. Chem.、JACS、Angew和Nat. Catal.发表论文60余篇。

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