成功的药物发现，要求药物分子既对目标靶点表现出良好活性及亲和力，又具有令人满意的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）参数。近年来，为了改善候选药物的物理化学性质，药物化学家越来越多地考虑引入生物电子等排体以增加分子中sp3杂化碳中心的比例。例如：将双环[1.1.1]戊烷（BCP）作为对位双取代苯的生物电子等排体引入药物分子，可以极大地提高其脂溶性、细胞膜穿透性和药物代谢稳定性。事实上，自辉瑞公司利用BCP替代芳环的开创性工作以来，含BCP骨架的专利数量猛增，并且受到了众多药物化学家和合成化学家的广泛关注，BCP已经成为一种非常有价值的药效团（图1a）。[1.1.1]螺桨烷与BCP结构相近，也被用于合成BCP衍生物，不过尽管[1.1.1]螺桨烷的双官能团化研究已取得不少进展，但目前用于药物化学研究的多功能BCP分子（例如BCP硼酸酯）的合成方法却步骤繁琐且十分有限。
近日，美国宾夕法尼亚大学Gary A. Molander教授课题组报道了[1.1.1]螺桨烷的无过渡金属催化的多组分双官能团化反应，一步法构建BCP硼酸酯（图1c）。具体来说，羧酸和有机卤化物衍生的自由基与[1.1.1]螺桨烷进行加成得到相应的BCP自由基，然后进行极性匹配的硼化反应便可获得一系列烷基、芳基和烯基官能团化的BCP-Bpins。该反应不仅条件温和、底物耐受性好，而且对天然产物和药物分子的后期修饰也具有重要的研究价值。相关成果发表在Nature Chemistry 上。
图1. 一步多组分反应构建BCP硼酸酯。图片来源：Nat. Chem.
首先，作者利用竞争实验探索了不同烷基自由基（1a-e）与Bpin受体联硼酸频哪醇酯（B2pin2，3a）的反应性（图2），结果显示sp3杂化前体衍生的烷基自由基中仅伯烷基自由基（1c）可以生成相应的烷基-Bpin产物。进一步研究发现，角张力大小与Bpin产物的形成呈现正相关，即环丙基自由基（1d）和BCP自由基具有相似的反应性，并生成相同量的烷基-Bpin产物；而高度扭曲的立方自由基（1e）的反应性要比BCP自由基强，则主要生成立方烷基-Bpin产物。此外，当使用B2pin2（3a）进行反应时，发现自由基的杂化程度与硼化产率呈现正相关，这些结果表明sp2杂化的烷基自由基与Bpin受体之间的极性匹配可有效地实现硼化反应，也意味着B2pin2可作为B2cat2的廉价替代物来实现sp2杂化的烷基自由基硼化。随后，作者选择RAE（1b）为自由基前体、[1.1.1]螺桨烷为BCP前体、B2pin2（3a）为自由基受体和RAE活化剂对多组分反应的条件进行优化（图3），并确定了最佳条件：在N,N-二甲基乙酰胺（DMA）为溶剂的条件下用52 W Kessil 390 nm LED灯照射16 h，能以89%的产率获得所需的三组分产物。此外，四羟基二硼烷[B2(OH)4]作为Bpin受体也能实现这一转化，并且非酰胺类溶剂也可适用，尽管产率略有降低。另外，对照实验表明无光照或者长波照射下反应性较差甚至不反应，这进一步凸显出较短波长光照在三组分反应中的重要性。
图2. 多组分构建BCP-Bpin的竞争实验。图片来源：Nat. Chem.
在最优条件下，作者对RAEs自由基前体的底物范围进行了探索（图3），结果显示不同基团取代的伯烷基自由基（4a-h）、二级烷基自由基（4i-p）以及空间位阻较大的三级烷基自由基（4q-x）均能兼容该反应，以中等至良好的收率得到相应的BCP-Bpins，特别是产物4k还能进行放大反应并且收率不会显著降低。此外，缺电子杂芳基底物（4x）也能实现这一转化，这是因为4x能够快速脱羧形成相应的自由基。其次，作者还对含有羧基的天然产物和药物分子（4ad-an）进行了后期修饰，其中香茅酸衍生的自由基经5-exo-trig环化获得相应的产物4ad。
图3. 羧酸作为自由基前体合成BCP硼酸酯和BCP硼酸。图片来源：Nat. Chem.
与硼酸酯相比，硼酸在选定的转化中更具反应性，于是作者选择B2(OH)4为硼化剂并以相同的方式直接获得了几种BCP-Bpins（图3）。通常情况下，使用硼酸和硼酸酯（4k、4t、4ae、4af 和 4ai-al）的产率相当，而叔丁基自由基体系中使用B2(OH)4（4r和4am）的反应性更好。鉴于位阻效应，使用C2取代[1.1.1]螺桨烷构建邻位/间位类似物（4z-4ac），需要用B2(OH)4代替B2pin2。此外，作者还将原位生成RAEs和三组分反应相结合（图4），可以更高的效率实现相同的反应（4k、4ao和4ap），同时还实现了复杂底物（4aq、4ar）的转化。
图4. 原位活化羧酸合成BCP-Bpin。图片来源：Nat. Chem.
受前人工作的启发，作者尝试利用Suginome硼烷（3b）中甲硅烷基自由基作为卤素原子转移（XAT）试剂来活化有机卤化物，同时利用其Bpin作为BCP自由基受体来进行反应。具体而言，作者选择烷基溴（2a）、[1.1.1]螺桨烷和Suginome硼烷（3b）为模板底物对反应条件进行优化（图5），发现在K3PO4为碱（可中和酸性副产物）、MeOH为溶剂的条件下用52 W Kessil 390 nm LED灯照射16 h后，能以66%的产率获得所需产物，并且烷基碘（2b）同样能实现这一转化。随后，作者在最优条件下考察了卤代烷的底物范围，结果显示不同类型的烷基卤化物（4k、4u、5a-j）、不同取代位置和电性的芳基卤化物（5k-u）、多取代芳基卤化物（5w、5x）甚至各种杂芳基卤化物（4y、5y-5ae）均可兼容该反应，以中等至良好的产率得到相应的BCP-Bpins，特别是产物4k还能以克级规模进行制备。此外，含有可后续转化的芳基卤化物（5p、5q、5u和5w）以及烯基卤化物（5af）也能实现这一转化，并得到相应的产物。
图5. XAT介导的有机卤化物合成BCP硼酸酯。图片来源：Nat. Chem.
为了展示BCP-硼酸酯后期官能团化的可行性，作者将BCP-Bpin转化为BCP-BF3K（6），产物无需色谱分离即可一锅法获得，并且能进行克级规模制备。如图6所示，作者进行了一系列衍生化：1）6在光催化条件下产生BCP自由基，能与缺电子烯烃进行加成获得相应的产物7（产率：77%）和8（产率：48%）；2）发生Minisci反应获得产物9（产率：30%）；3）经光氧化还原型Chan-Lam C-N键偶联反应获得产物10（产率：83%）；4）经Ni催化乙烯基硼酸酯的双官能团化反应获得所需产物11（产率：41%）。
图6. BCP-BF3K的一锅合成及其衍生化反应。图片来源：Nat. Chem.
为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列实验（图7）：1）自由基（TEMPO）捕获实验（图7a）和自由基钟实验（图7b）表明RAEs和卤代烃均可通过自由基进行反应，但两者反应的自由基性质不同；2）不同自由基钟的研究表明烷基自由基与[1.1.1]螺桨烷加成的时间尺度明显短于缺电子烯烃；3）O2和热能并不会促进反应的发生；4）UV-vis研究表明自由基是通过直接激发自由基前体形成的（图7c）；5）C1-C3场效应对副产物[2]staffane的形成有显著影响（图7d）；6）动力学和NMR研究表明邻苯二甲酰亚胺是RAE的副产物，它可以作为Lewis碱来稳定硼自由基；7）RAE和有机卤化物体系的量子产率（Φ）都大于1，这表明两种情况下都是通过链机制进行的。在此基础上，作者提出了可能的反应机理（图7e）。在反应的起始阶段，RAE被390 nm光激发生成一种强氧化剂，能与邻苯二甲酰亚胺-B2pin2加合物发生SET生成自由基20。类似地，有机卤化物也可以被390 nm光激发并均裂产生自由基20。随后，20与[1.1.1]螺桨烷反应生成BCP自由基21（step（i）），它可与硼试剂（B2pin2/Me2PhSi-Bpin）进行硼化反应生成相应的自由基加合物（22/22'），接着断裂B-B/Si-B键形成BCP-Bpin和相应的自由基（23/23'）（step（iii/iii'）），通过相应的SET/XAT活化另一个自由基前体以实现催化循环（step（iv/iv'））。
图7. 反应机理研究。图片来源：Nat. Chem.
总结
Gary A. Molander教授课题组报道了[1.1.1]螺桨烷的无过渡金属多组分双官能团化反应，一步法构建BCP-Bpins，该反应不仅条件温和、底物范围广，而且能实现天然产物和药物分子的后期修饰，这对于快速构建BCP分子砌块及其药物化学领域的研究具有重要的意义。此外，BCP-Bpins还可进行后续的官能团化，从而形成一个模块化和可编程的模板，使多取代BCP分子的程序合成和发散合成成为可能。
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Exploiting the sp2 character of bicyclo[1.1.1]pentyl radicals in the transition-metal-free multi-component difunctionalization of [1.1.1]propellane
Weizhe Dong, Expédite Yen-Pon, Longbo Li, Ayan Bhattacharjee, Anais Jolit, Gary A. Molander
Nat. Chem., 2022, 14, 1068–1077, DOI: 10.1038/s41557-022-00979-0
（本文由吡哆醛供稿）
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