【有机】南科大何川课题组Angew：不对称水氧化构建硅中心手性硅醇- 大数跨境

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2022-06-15

导读：南方科技大学何川课题组通过铑催化对二氢硅烷的不对称水氧化反应，首次实现了结构多样化的手性硅醇及双硅醇的高效不对称催化构建

硅醇是碳醇的类似物，是合成聚硅氧烷的重要合成砌块，同时也被广泛用作有机催化剂、导向基团、硅替药物等应用于合成化学和药物化学。非手性硅醇在现代材料、生物医药及合成化学中的应用已被大家熟知，但关于硅中心手性硅醇的合成及应用研究却鲜有报道。与手性碳醇相比，由于硅酮的不稳定性，使得手性硅醇不能通过前手性硅酮的不对称加成反应来获得。目前，手性硅醇的合成途径主要有：外消旋体的拆分，手性一氢硅烷的氧化转化，手性硅醚、硅酯的立体专一性转化。迄今为止，手性硅醇的直接催化不对称合成还未有突破，其难点主要包括：（1）硅醇在酸、碱、高温环境下易发生分子间缩合反应，从而形成硅氧烷甚至聚合物，这就要求催化反应条件必须相对温和；（2）从二氢硅烷出发通过氧化去对称化构建手性硅醇，必须克服普遍存在的生成硅二醇的过反应；（3）硅中心立体选择性的精确控制一直以来充满挑战。

南方科技大学何川课题组一直以来致力于杂原子（Si、B、S等）中心手性化学及相关应用方面的研究。近年来，利用过渡金属催化的Si−H和X−H（X = C、O）键的催化不对称脱氢偶联反应（Catalytic Asymmetric Dehydrogenative Coupling toward Si-stereogenic Silanes, Si-CADC）策略，在功能化硅中心手性有机硅分子的构建和应用方面取得了一系列的进展，为手性有机硅化合物的不对称合成及应用提供了新的思路（J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 13459; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 22217; Nat. Commun. 2021, 12, 1249; Org. Lett. 2021, 23, 1367; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 13887; J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 5301; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202117820）。最近，该课题组通过铑催化对二氢硅烷的不对称水氧化反应，首次实现了结构多样化的手性硅醇及双硅醇的高效不对称催化构建（图1）。该反应条件温和、官能团兼容性好，以H₂O为氧化剂，H₂为唯一的副产物，具有优异的化学和立体选择性,为硅中心手性硅醇的快速构建提供了新思路。该工作近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

图1. 手性硅醇的重要性及其合成挑战性与策略

针对提出的不对称水氧化反应，作者通过大量实验研究得出[Rh(cod)Cl]₂为最佳金属，(S,S)-Ph-BPE为最佳手性配体，反应需要在无氧气条件下进行（图2a）。此外，控制H₂O的量为2.0 equiv.时，能抑制生成硅氧烷的过反应，且没有副产物硅二醇的生成，表明该反应有优异的化学选择性。在初步的机理研究中，作者通过H₂¹⁸O的标记实验证明了硅醇产物中的氧来源于水（图2b）。二氢硅烷1a和[Rh(cod)OH]/(S,S)-Ph-BPE的当量反应表明，该反应可能不经过Rh−OH催化中间体（图2c）。二氢硅烷1a或硅醇2a与D₂O之间的氢-氘交换实验结果，以及二氘硅烷1a-D和D₂O在H₂氛围下的氢-氘交换结果说明，二氢硅烷对Rh−H的氧化加成及随后的脱H₂步骤为可逆过程（图2d）。

图2. 机理实验

二氘硅烷1b−D及D₂O的动力学实验说明，H₂O与Rh−Si中间体的𝜎−复分解过程为反应的决速步骤。随后，作者根据以上的实验提出了可能的反应机理（图3）。

图3. 动力学实验及推测的反应机理

在最优条件下，作者首先对二氢硅烷底物的普适性进行了考察（图4）。结果表明，该反应对三氟甲基、卤原子、烷氧基、胺基、不饱和双键、缩醛等官能团有很好的耐受性。此外，含苯并呋喃、噻吩、咔唑、吡啶等杂环，及香叶醇、雌二醇、呋喃糖苷、石胆酸等复杂天然产物分子骨架的底物也适用于该反应。值得注意的是，该水氧化反应只对二氢硅烷起作用，对一氢硅烷不起作用，具有独特的化学选择性（图4, 3o）。

图4. 二氢硅烷的底物普适性

其次，该方法同样适用于双硅中心手性硅醇的高效合成，反应具有优异的对映选择性（>99% ee）和非对映选择性（高达48:1 dr）（图5）。双硅中心手性硅醇有两个Si−OH和Si−H基团，可作为聚合物单体，对功能化的手性硅基聚合物材料的合成具有潜在的重要应用价值。

图5. 双-二氢硅烷的底物普适性

最后，该方法可实现4.0 g级规模手性硅醇2a的合成（图6）。铑催化剂当量降低到0.05 mol%时，反应的对映选择性也能保持在90%以上。这些手性硅醇也能进一步进行转化和修饰，如2a经过一步硅−氧偶联、亲核取代反应能得到硅手性保持的SiP及SiN手性配体（5a, 6a）。此外，2l经过一步铂催化的立体专一性氢硅化反应能得到衍生化的手性硅替药物氟−硅−六氢地芬尼多8l。

图6. 克级反应及手性硅醇产物的衍生化

总结

南方科技大学何川课题组发展了一种铑催化对二氢硅烷的不对称水氧化反应，首次实现了结构多样化的手性硅醇和双硅醇的高效不对称催化合成。初步的机理研究表明，水参与的𝜎−复分解过程为反应的决速步骤。该工作为功能化手性硅醇的合成开辟了新思路，对推动手性硅醇在材料、生物医药等领域的应用具有重要意义。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Synthesis of Si-Stereogenic Silanols by Catalytic Asymmetric Hydrolytic Oxidation

Wei Yuan,† Xujiang Zhu,† Yankun Xu, and Chuan He*

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DIO: 10.1002/anie.202204912

何川课题组诚聘博士后

联系方式：hec@sustech.edu.cn

课题组网站：

http://faculty.sustech.edu.cn/hec/

https://www.x-mol.com/groups/he_chuan

何川课题组介绍

主要研究方向为：发展新型的不对称催化反应构建杂原子中心手性；基于电催化的新型碳–杂、碳–碳原子成键反应研究；新型手性有机材料分子的合成和应用研究。2018年入职南科大以来，以独立通讯作者发表论文20余篇，包括J. Am. Chem. Soc. 3篇，Angew. Chem. Int. Ed. 5篇，Nat. Commun. 1篇，Chem 1篇，ACS Catal. 1篇，Chem. Sci. 2篇等。2020年，入选Chem. Rev.青年编委（Chemical Reviews Early Career Advisory Board）。2021年，荣获Thieme Chemistry Journals Award ；并获得国家基金委优秀青年基金。

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课题组成立以来，我们围绕发展新型不对称催化反应高效构建杂原子中心手性（硅、硫、硼等），以及探索相关杂原子手性分子的功能和应用，开展了一系列的研究工作。目前已经有了充分的积累和良好的进展。我们非常欢迎具有科研理想、创新能力、勤奋努力的同学和有志之士加入本课题组，共同奋斗和成长。我们诚挚邀请所有优秀的申请者在方便的时候到深圳实地访问参观我们学院和实验室。

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