石枫团队《中国化学》Breaking Reports：基于吲哚环直接偶联策略构建轴手性3,3’-双吲哚骨架- 大数跨境

石枫团队《中国化学》Breaking Reports：基于吲哚环直接偶联策略构建轴手性3,3’-双吲哚骨架

X-MOL资讯

2022-08-21

导读：近日，石枫团队设计了吲哚环直接偶联的新策略，实现了轴手性3,3’-双吲哚骨架的催化不对称构建。

导语：

轴手性吲哚骨架存在于众多天然产物、生物活性分子、手性催化剂和配体中，该类骨架的催化不对称构建已经发展成为一个新兴的研究领域。在该领域中，基于吲哚的轴手性五元-六元杂二芳基骨架的催化不对称构建发展地非常迅速。与之相比，基于吲哚的轴手性五元-五元杂二芳基骨架的催化不对称构建却发展缓慢。近日，石枫、张宇辰等人设计了吲哚环直接偶联的新策略，实现了轴手性3,3’-双吲哚骨架的催化不对称构建，并探索了该类骨架在发展新型有机小分子催化剂中的应用（Chin. J. Chem. 2022, 40, 2151）。该研究工作不仅为高对映选择性构建轴手性3,3’-双吲哚骨架提供了新策略，而且实现了2-吲哚甲醇C3极性反转性质在不对称催化反应中的新应用。更为重要的是，该类轴手性吲哚化合物在设计与发展新型有机小分子催化剂方面具有潜在的应用价值。

轴手性杂环骨架由于其独特的结构性质，在医药、手性催化剂、功能材料等领域具有重要的潜在应用价值。因此，轴手性杂环骨架的催化不对称构建近年来引起了化学家的极大兴趣。其中，轴手性吲哚骨架存在于众多天然产物、生物活性分子、手性催化剂和配体中（图1），该类骨架的催化不对称构建已经发展成为一个新兴的研究领域。江苏师范大学/常州大学石枫团队在该领域做出了系统性贡献（代表性工作：Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 116; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 3014; Chin. J. Chem. 2020, 38, 543; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202116829; Fund. Res. 2022, 10.1016/j.fmre.2022.01.002; Sci. China. Chem. 2022, 10.1007/s11426-022-1363-y）。

图1. 含有轴手性吲哚骨架的天然产物、生物活性分子、手性催化剂及配体

尽管该领域发展较为迅速，但是构建的轴手性吲哚骨架集中于五元-六元杂二芳基骨架，如N-芳基吲哚、2-芳基吲哚、3-芳基吲哚等（图2a），此类骨架的对映选择性构建发展地非常成熟。与之相比，基于吲哚的轴手性五元-五元杂二芳基骨架的催化不对称构建却发展缓慢（图2b），仅有几例构建轴手性双吲哚和吡咯基吲哚骨架的报道。这是由于该类骨架中同时存在两个五元杂芳环，导致轴两侧邻位取代基的距离较远、骨架的旋转能垒较低、构型稳定性较弱，所以构建该类轴手性骨架更具挑战性。

轴手性3,3’-双吲哚骨架是一类重要的五元-五元杂二芳基骨架。然而，该类骨架的高对映选择性构建策略却十分有限，目前只有石枫团队发展的动态动力学转化策略（图2c，Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 3014; Chin. J. Chem. 2020, 38, 583）。此外，该类骨架在手性催化剂设计与应用方面的探索也尚未报道。所以，该领域存在的挑战性问题主要包括：设计新颖的策略以实现轴手性3,3’-双吲哚骨架的催化不对称构建，以及发展基于该类骨架的新型手性催化剂和配体。

图2. 催化不对构建轴手性吲哚骨架的概况

针对这些挑战性问题，近日，石枫团队设计了吲哚环直接偶联的新策略，实现了轴手性3,3’-双吲哚骨架的催化不对称构建。该策略是基于如下设想（图3a）：如果两个C2-大位阻基团取代的吲哚化合物具有截然不同的C3反应性（一种具有亲核性，另一种具有亲电性），它们在有机催化下就可以实现形式上的C3-偶联反应，从而构建具有稳定轴手性的3,3’-双吲哚骨架。然而，实现这一策略仍然面临以下这些挑战性问题：1）如何将吲哚环C3常规的亲核性转变为亲电性；2）在吲哚C2位引入合适的大位阻基团以兼顾反应活性及足够的空间位阻；3）对2-取代吲哚进行理性设计，为手性催化剂的开发引入可以后官能团化的基团；4）选择合适的催化剂控制吲哚环直接偶联反应的活性及立体选择性。因此，需要对反应进行精准设计，以解决上述这些挑战性问题。

基于该设想，石枫团队设计了手性布朗斯特酸催化下2-吲哚甲醇与2-取代吲哚的加成反应，来实现轴手性3,3’-双吲哚骨架的高对映选择性构建（图3b）。选择2-吲哚甲醇作为反应物是基于该团队发现的2-吲哚甲醇的C3-极性反转性质，即2-吲哚甲醇在布朗斯特酸催化下形成碳正离子中间体，2-吲哚甲醇的C3亲核性转变为中间体的C3亲电性的性质。与此同时，2-吲哚甲醇两个大位阻的芳基不仅提供了足够的空间位阻，还可以稳定碳正离子中间体，确保了2-吲哚甲醇具有较好的反应活性及较大的空间位阻。考虑到手性布朗斯特酸可以通过氢键及离子对作用活化2-吲哚甲醇及2-取代吲哚，从而有效控制偶联反应的活性及立体选择性，作者拟选用手性磷酸等手性布朗斯特酸作为催化剂。这项工作不仅可以为3,3’-双吲哚骨架的催化不对称构建提供新策略，为2-吲哚甲醇C3极性反转性质提供新的应用，而且可以提供一类具有潜在应用价值的轴手性吲哚衍生物。

图3. 催化不对称合成3,3’-双吲哚衍生物的新策略

除了上述这些挑战性问题以外，实现这一设想仍然存在一个难点，即如何对2-取代吲哚进行合理的设计。2-取代吲哚C2位的R¹取代基不仅要具有足够大的空间位阻以产生旋转位阻，同时还要具有反应位点，以便于轴手性3,3’-双吲哚骨架通过后官能团化策略转化成手性催化剂。针对这个难点，作者首先尝试了R¹为不同大位阻取代基的2-取代吲哚1a-1c（图4）。结果表明R¹为苄基时，反应效果最好。随后，基于理性设计，作者在苄基苯环的邻位引入了氨基以及酰胺基，设计思路是：1）在苯环邻位引入基团有利于增大手性轴两侧的位阻；2）氨基及酰胺基可以和手性磷酸形成氢键，有助于反应立体选择性的控制；3）氨基及酰胺基具有多种反应活性，可作为后官能团化的基团，用于后续的官能团化反应。实验结果表明，氨基及酰胺基确实有利于反应对映选择性的控制，其中，酰胺基取代的底物1e效果最好。

图4. 2-取代吲哚的理性设计

因此，作者以2-取代吲哚1e为底物进行了反应条件优化，最终以98%的产率和96:4 er得到3,3’-双吲哚衍生物3fa（图5）。

图5. 反应条件的优化

确定了反应的最优条件之后，作者考察了底物的适用范围，发现含不同取代基的2-吲哚甲醇1及2-取代吲哚2都能适用于该反应，可以高收率、高对映选择性地得到结构复杂多样的3,3’-双吲哚衍生物3（图6）。

图6. 底物的适用范围

为了进一步研究轴手性3,3’-双吲哚骨架的稳定性，作者进行了消旋化实验（图7），发现产物3fa的旋转能垒为28.49 kcal•mol^‒1，仅略高于能室温下能稳定存在的轴手性骨架的旋转能垒（24 kcal•mol^‒1）。这表明该类轴手性3,3’-双吲哚衍生物的构型稳定性较弱，旋转能垒较低，这也反映了催化不对称构建五元-五元轴手性骨架的挑战性。

图7. 消旋化实验和旋转能垒

为了研究手性催化剂活化底物的方式，作者设计了一系列控制实验（图8a）。结果表明，两个底物吲哚环的NH与催化剂形成氢键对反应活性的控制具有重要作用，但是2-吲哚甲醇吲哚环的NH对反应立体选择性控制并不起决定性作用，说明N-甲基-2-吲哚甲醇可以通过离子对与手性催化剂作用。当2-取代吲哚的酰胺NH被甲基保护后，反应也不能发生，说明酰胺的NH与催化剂形成氢键对反应活性控制也具有重要作用。基于控制实验结果，作者提出了可能的反应活化模式（图8b）。2-吲哚甲醇在手性布朗斯特酸作用下形成碳正离子中间体A，手性布朗斯特酸通过氢键及离子对作用活化碳正离子中间体A和2-取代吲哚，促使二者发生不对称加成反应，最终高对映选择性地得到轴手性3,3’-双吲哚衍生物。

图8. 控制实验及反应活化模式

为了研究反应的实用性（图9），作者进行了产物3fa的克级放大量实验，反应的收率及对映选择性均能保持。作者还通过衍生化将产物3fa转化成化合物9，并成功培养出单晶，从而确定了轴手性骨架的绝对构型。

图9. 放大量及衍生化实验

为了探索轴手性3,3’-双吲哚骨架在不对称催化中的应用价值，作者将产物3fa进行了后官能团化反应，转化成了新型的轴手性3,3’-双吲哚硫脲催化剂10、有机膦催化剂11-15及硫脲-叔胺催化剂16，均获得了较好的收率，且反应的立体选择性都可以保持（图10）。

图10. 轴手性3,3’-双吲哚骨架的后官能团化反应

作者将开发的轴手性有机膦催化剂应用于丙烯酸酯与靛红的不对称MBH反应，结果表明大部分有机膦催化剂都能催化此反应，并能较好地控制反应的对映选择性（图11a）。其中，催化剂15c对反应对映选择性的控制优于有相同中心手性片段的市售催化剂15e。作者还将开发的轴手性硫脲-叔胺催化剂16应用于不饱和亚胺与丙二腈的不对称（4+2）环化反应，结果表明催化剂16对反应活性及立体选择的控制效果均优于有相同中心手性片段的市售催化剂16a（图11b）。从上述反应可以看出，轴手性3,3’-双吲哚骨架对催化剂15c和16的催化效果及立体选择性控制都具有较好的增益效应，这为进一步开发轴手性3,3’-双吲哚衍生的催化剂提供了研究基础。

图11. 轴手性3,3’-双吲哚骨架衍生的催化剂应用

综上所述，石枫、张宇辰等人设计了吲哚环直接偶联的新策略，实现了轴手性3,3’-双吲哚骨架的催化不对称构建，并且探索了该类骨架在发展新型有机小分子催化剂中的应用。该研究工作不仅解决了催化不对称构建轴手性五元-五元杂二芳基骨架中的挑战性问题，为高对映选择性构建轴手性3,3’-双吲哚骨架提供了新策略，而且实现了2-吲哚甲醇C3极性反转性质在不对称催化反应中的新应用。更为重要的是，该类轴手性吲哚化合物在设计与发展新型有机小分子催化剂方面具有潜在的应用价值。

上述研究结果作为Breaking Report和封面文章发表于Chin. J. Chem. 2022, 40, 2151，并获得了新和成《中国化学》创新奖。《中国化学》由中国科学院上海有机化学研究所和Wiley-VCH联合出版，获得“中国科技期刊卓越行动计划”资助，目标是建成世界一流学术期刊。江苏师范大学硕士研究生盛风涛为第一作者，石枫教授和张宇辰副教授为共同通讯作者，该项工作主要得到了国家自然科学基金和江苏省自然科学基金的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Catalytic Asymmetric Synthesis of Axially Chiral 3,3'-Bisindoles by Direct Coupling of Indole Rings

Feng-Tao Sheng, Shuang Yang, Shu-Fang Wu, Yu-Chen Zhang*, Feng Shi*

Chin. J. Chem., 2022, 40, 2151-2160. DOI: 10.1002/cjoc.202200327

通讯作者简介

石枫教授

石枫，江苏师范大学化学与材料科学学院教授、常州大学石油化工学院特聘教授。主要从事催化不对称合成手性杂环的研究，聚焦手性吲哚化学这一研究领域，为构建结构复杂多样的手性杂环骨架提供了高效、高选择性的方法。以通讯作者在《Acc. Chem. Res.》、《J. Am. Chem. Soc.》、《Angew. Chem. Int. Ed.》、《Chin. J. Chem.》、《Sci. China Chem.》、《Fund. Res.》等业界公认的国际重要科技期刊发表学术论文130余篇，入选Elsevier 2020和2021高被引学者。荣获江苏省第二届“十佳研究生导师”提名奖、江苏省研究生教育改革成果奖优秀奖、江苏省科学技术二等奖、教育部自然科学二等奖、Thieme Chemistry Journal Award、Asian Core Program Lectureship Award、新和成《中国化学》创新奖等奖项。担任《有机化学》、《Chem. Synth.》青年编委、《Org. Chem. Front.》、《J. Org. Chem.》和《Eur. J. Org. Chem.》国际编委。

石枫团队主页

https://www.x-mol.com/groups/Shi_Feng

张宇辰副教授

张宇辰，江苏师范大学化学与材料科学学院副教授。2016年于江苏师范大学获得硕士学位（导师：石枫教授、王树良教授），2019年于中国科学技术大学获得博士学位（导师：龚流柱教授），同年被引进到江苏师范大学。主要从事手性生物活性骨架的催化不对称构建方面的研究，近年来以第一作者或通讯作者在《Acc. Chem. Res.》、《J. Am. Chem. Soc.》、《Angew. Chem. Int. Ed.》、《Chin. J. Chem.》、《Sci. China Chem.》、《Org. Chem. Front.》、《Org. Lett.》等业界公认的国际重要科技期刊发表学术论文10余篇。

石枫团队简介

石枫团队成立于2013年，团队对学生的培养理念是“英雄不论出身”，努力把每一个学生都培养成优秀的学生、同龄人中的佼佼者，不放弃任何一个学生。团队培养的硕士研究生中，有13人获得研究生国家奖学金，有16人以第一作者在业界公认的国际重要科技期刊《J. Am. Chem. Soc.》、《Angew. Chem. Int. Ed.》、《Chin. J. Chem.》、《Sci. China Chem.》、《Fund. Res.》发表高质量学术论文21篇，1人获得“江苏省三好学生”荣誉称号，有90%以上通过“申请-考核制”进入名校继续攻读博士学位。

石枫团队长期致力于催化不对称构建手性杂环骨架，尤其是含有吲哚母核的手性杂环骨架，并探究其性质和应用。通过设计和开发新型的吲哚平台分子及其参与的催化不对称反应，为构建手性吲哚类杂环骨架提供了高效、高立体选择性的方法，促进了手性吲哚化学的发展（工作总结：Acc. Chem. Res. 2020, 53, 425）。团队不仅在催化不对称构建中心手性吲哚类杂环骨架领域取得了标志性成果（代表性工作：Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 13912; Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 5460; ACS Catal. 2017, 7, 6984; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 5398; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 8703; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 2355），而且在催化不对称构建轴手性吲哚骨架及其应用领域取得了创新性成果（代表性工作：Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 116; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 3014; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 15104; Chin. J. Chem. 2020, 38, 543; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 15686; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202112226; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202116829; Fund. Res. 2022, 10.1016/j.fmre.2022.01.002; Chin. J. Chem. 2022, 40, 2151; Sci. China. Chem. 2022, 10.1007/s11426-022-1363-y），促进了该领域的发展（综述：Chem. Eur. J. 2020, 26, 15779）。

团队诚招硕士生、博士生、师资博士后，欢迎有志从事手性杂环研究的同学加盟石枫团队，共同实现科研梦想和人生梦想！详见团队网站“加入我们”。

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