Nature子刊：自由基多组份反应- 大数跨境

X-MOL资讯

2022-06-15

导读：上海科技大学助理教授黄焕明和德国科学院院士Frank Glorius课题组在Nature Synthesis 杂志上发表论文，利用可见光激发商业化的钯催化剂形成激发态的钯催化剂

随着合成化学的不断发展以及环境、资源等问题的日益严峻，开发原子经济性以及步骤经济性的合成思想已经成为合成化学家们设计新型反应的重要准则之一。多组份反应由于具有快速构建多个化学键的能力而成为一种高效的合成手段，受到大家的追捧。然而，开发新的自由基多组份反应往往由于反应的复杂性而颇具挑战。

羰基类自由基是一类非常活泼的自由基中间体，由它引发的化学反应已经广泛应用于各类药物分子以及天然产物的合成中。传统自由基化学中，往往需要利用当量或者过量的强还原试剂来实现对醛的还原，从而构建相应的羰基自由基，进而促进相关反应的进行。近年来，可见光催化化学和电合成化学为这一领域提供了一些新的发展契机。例如，Knowles课题组利用质子耦合的电子转移策略实现了对醛的还原以及偶联反应；Yoon、Ngai、黄培强、余达刚、陈以昀等教授领导的课题组实现了Lewis酸促进的还原偶联以及环化反应。值得一提的是，Nagib教授课题组利用醛原位生成碘化物的方式实现了醛和炔类化合物的偶联反应。相较而言，设计羰基类自由基参与的多组份反应报道较少，主要原因是自由基多组份反应往往存在兼容性、选择性以及反应速率等方面的问题。

近日，上海科技大学助理教授黄焕明和德国科学院院士Frank Glorius课题组在Nature Synthesis 杂志上发表论文，利用可见光激发商业化的钯催化剂形成激发态的钯催化剂，同时醛和酰基溴反应原位生成溴代物，利用激发态的钯进行攫卤的过程，从而形成相应的羰基自由基，该自由基可以和1,3-丁二烯反应生成烯丙基自由基中间体，该中间体和被氧化的钯催化剂原位生成烯丙基钯中间体，最后通过Tsuji-Trost反应和各种亲核试剂反应，最终实现了羰基自由基参与的多组份反应。利用可见光催化和钯催化剂相结合，可以实现一些传统离子型Tsuji-Trost反应无法实现的化学转化，有助于该领域的进一步发展。

作者对溶剂、配体、钯源、碱等各类条件都进行了不同程度的筛选，得到了较优的反应条件。同时，利用Glorius教授发展的Sensitivity Screening技术对该反应的实用性进行了测试，发现该反应只对氧气和水的兼容性比较差，其他条件对反应的结果影响很小，从而为后续读者使用该方法提供了更多的依据和参考。

在开展底物拓展之前，课题组也对该反应进行了比较细致的实验机理研究和理论计算。利用自由基钟和环化实现很好地验证了羰基自由基的存在。课题组在理论计算方面也进行了比较细致的研究和讨论，对于可能存在的单电子还原以及自由基攫卤这两种可能的机理，通过理论计算证明在这个反应体系下，激发态的钯催化剂和卤素是通过攫卤的一个反应机理来实现产生相应的羰基自由基的，该反应路径的能量更低，更加合理。后续对于烯丙基钯的亲核取代过程，也进行了合理的计算，结果表明对端位的进攻能量最低，这也很好的说明了该体系下为什么产物是对1,3-丁二烯的1,4加成而不是1,2加成。最后理论计算也支持了实验中发现产物E/Z选择性好的原因。在合理解释反应机理的基础以上，作者对不同的反应底物也进行了细致的探究，不同的醛、二烯以及亲核试剂都进行了尝试并且该反应具有很好的兼容性和反应性。针对醛类化合物，不仅一级、二级以及三级醛都可以，像酰胺、烯烃、苯环、炔、卤素、酯基、三氟甲基、甲氧基等官能团都得到了兼容，而且收率和选择性都很不错，针对天然产物衍生出来的醛也进行了一些尝试，同样以中等到优异的收率得到目标产物。针对不同的亲核试剂，作者首先筛选了常见的亚磺酸盐作为亲核试剂，同样，酮、醚、卤素、三氟甲基、氧三氟甲基、杂环、烷基等官能团都可以兼容在这个多组份反应体系中，由此可以构建很多药物分子中常见的分子片段。除此之外，其他亲核试剂，比如不同的酚、1.3-二羰基化合物、胺等都可以参与到这个多组份反应中，并且都以不错的收率和选择性得到相应的目标产物，从而构建不同的碳碳键、碳杂键，进一步丰富了该反应体系。

最后，作者利用该合成策略应用于天然产物关键合成片段的合成中去，该方法不仅缩短了合成步骤，而且原材料价格低廉易得。不仅如此，作者提供的这些方法有助于快速构建类似结构的分子片段，有助于后期药物筛选阶段结构和性能之间的关系研究。

总结

本文策略很好的实现了羰基自由基参与的多组份催化反应，仅仅利用可见光和实验室常见的钯催化剂即可。利用可见光来激发传统的过渡金属往往能够发现过渡金属一些特殊的化学性能，从而可以实现一些新的化学转化，为后续相关研究提供了一些新的思路和想法。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Catalytic multicomponent reaction involving a ketyl-type radical

Huan-Ming Huang*, Peter Bellotti, Suhyeon Kim, Xiaolong Zhang & Frank Glorius*

Nat. Syn., 2022, DOI: 10.1038/s44160-022-00085-6

黄焕明课题组招聘启事（常年有效）

本文的共同通讯作者之一黄焕明研究员已经入职上海科技大学(“双一流”建设高校)，担任独立课题组长，研究方向为自由基化学和现代催化合成化学。本课题正处于发展阶段，常年招聘博士后、硕博研究生、联培学生以及科研助理，表现优秀者科晋升为助理研究员(事业编制)。有意者请将个人简历和科研工作总结等相应材料发送至邮箱huanghm@shanghaitech.edu.cn。

详见课题组主页：

https://spst.shanghaitech.edu.cn/2021/1206/c2349a182599/page.htm

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