【有机】Green Chem.：可持续性电化学脱氢C(sp3)-H单/双烷基化- 大数跨境

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2022-09-01

导读：华中师范大学徐浩教授与朱翠菊副研究员等研究者成功的实现了在不同反应条件下对甲基酚的单/双烷基化反应

酚类衍生物在材料科学、合成化学和药物分子合成工业中有着广泛地应用，特别是对位官能团取代的酚类骨架存在于很多天然产物中。因此，通过C-H/X-H交叉偶联反应实现多取代酚对位苄位官能团化具有很广阔的应用前景。对甲基酚是通过氧化交叉偶联方式构建对取代苯酚衍生物的理想前体，通过氧化/亲核加成高效直接地实现C-C/C-X键构建。然而，传统氧化对甲基苯酚实现其对位官能团化的方法需要过量的氧化剂，例如铜盐、O₃，此类反应会产生大量的化学废弃物。近年来，有机电合成作为一种新兴的合成方法受到广泛关注，其反应实质是化合物间的电子转移，相较于传统合成方法学，直接利用电解手段实现化合物的氧化或还原得到关键中间体，这一策略具有多种优势：反应的原子经济性高、无需使用大量氧化剂、不产生大量化学废弃物。

图1. 选择性电氧化脱氢烷基化反应

电氧化对甲基酚对位C(sp³)-H官能团化已有报道，例如Waldvogel教授报道了电氧化对甲基酚和HFIP的C-O键交叉偶联反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 12136-12140），郭昌教授报道了电化学三取代酚的不对称C-C键偶联反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 18500-18504），但是上述策略不足之处在于，需要用到昂贵的电极、反应温度高等，因此，开发一个简易电化学条件高效地实现不同底物和对甲基酚的C-H/X-H交叉偶联是十分必要的。最近，华中师范大学徐浩教授与朱翠菊副研究员等研究者成功的实现了在不同反应条件下对甲基酚的单/双烷基化反应，该策略有以下特点：1) 改变溶剂体系实现反应化学选择性。2) 能够高效构建C-C、C-O、C-N键，底物范围广。3) 能够高效地构建季碳分子。4) 可进一步将单取代产物电氧化脱氢构建烯酮类化合物。相关研究成果发表在Green Chemistry 上，华中师范大学博士生何劲宇和硕士生钱伟烽为本论文的第一作者。

图2. 反应条件筛选

首先作者以均三甲基苯酚1为标准底物，对其电极材料、碱、反应溶剂等条件进行的筛选，实验结果表明，以丙酮/H₂O为反应溶剂，催化量的Cs₂CO₃作为碱，以碳布作为阳极，Pt作为阴极，室温下以3.0 mA恒流电解，以80%产率得到单取代C-C键偶联产物，通过进一步条件筛选，发现以HFIP/H₂O为反应溶剂时，可以87%的产率得到双取代C-C键偶联产物。

随后，在最优反应条件下作者对底物的适应范围进行了考察。首先考察了多取代对甲基酚，发现酚上连有不同官能团，均能取得中等到良好的产率，例如氯、溴、甲氧基等都能在该电解体系中兼容。且对于含芳环、芳杂环及对乙基的底物也能以中等产率得到相应产物。

图3. 多取代对甲基酚的底物拓展

接下来考察吡啶酮底物筛选，对于带有不同取代基的吡啶环、羰基邻位为环烷烃和芳烃类底物、缺电子芳环化合物以及各类含氮芳杂环均能以良好到优秀的产率得到相应化合物（图4a、4b），1, 3二羰基类化合物同样适用于此反应（图4d），对于含叔碳的吡啶酮同样能在此反应条件下得到相应的含季碳产物（图4e）。进一步研究表明此策略也能用于高效地构建C-N及C-O键（图4c）。考察双取代反应底物，也能以良好到优秀的产率得到各类官能团取代产物81-85（图5）。

图4. 吡啶酮及其它亲核试剂的拓展

图5. 双取代底物拓展

通过提高反应电流可进一步实现单取代产物的电氧化脱氢反应（图6a），高效地构建Z式烯酮类化合物，该类底物可进一步和2-萘酚在酸催化下实现[4+2]环化反应。为了提升该反应的应用价值，作者也尝试了一些产物转变研究，如克量级规模合成、官能团转化等均能取得很好的效果，对于一些药物分子的后修饰也能以高产率得到相应产物。为了突出电化学氧化的优势，作者以传统氧化剂作为对比，实验结果表明电化学氧化相对于传统化学氧化表现出比较强的优势。

图6. 单取代产物电氧化脱氢反应及衍生化反应

图7. 机理验证实验及机理的提出

接下来作者对反应机理进行研究，首先通过CV图证明了在两种溶剂体系中底物均三甲酚的氧化电势都要小于吡啶酮，因此优先发生电氧化。通过自由基验证实验得出此反应不是自由基类型反应，利用对位HFIP取代的均三甲酚做验证实验，证明此反应为亲核加成类型反应。为了进一步验证HFIP对反应的影响，作者利用六氟异丙基甲基醚作为溶剂，在标准反应条件下进行实验，实验结果表明HFIP的羟基氢对反应有着重要作用，因此进一步通过¹H-NMR验证了HFIP和底物2存在的氢键作用，将均三甲酚单独进行电氧化可得到对位甲基氧化成醛的产物，进一步证明反应可能经历对亚基苯醌中间体。为了探究双取代反应条件下单/双取代产物的转化，作者进一步通过核磁跟踪实验验证了单取代产物向双取代产物的转化。

图8. ¹H-NMR验证HFIP与底物的氢键作用及核磁跟踪实验

基于以上机理验证实验，作者提出反应可能的机理：首先均三甲酚在碱性条件下脱质子并电氧化得到关键中间体对亚甲基苯醌90，随后脱质子的吡啶酮与之发生亲核加成反应得到单取代产物3。在HFIP/H₂O中，HFIP与90先发生偶联反应得到53，随后单取代产物3再与53反应得到双取代产物4。

总结

作者报道了无金属选择性电氧化C(sp³)-H单/双烷基化，该策略有着底物范围广、官能团兼容性好、产率高、反应条件简单等优点。通过调控反应条件可实现单取代产物电氧化脱氢反应，为构筑苯并哌喃衍生物提供新的方法。作者也对该反应进行一系列机理验证，通过验证实验和¹H-NMR对双取代产物的生成提供依据。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Sustainable electrochemical dehydrogenative C(sp³)–H mono/di-alkylations

Jin-Yu He,^‡ Wei-Feng Qian,^‡ Yan-Zhao Wang, Chaochao Yao, Nana Wang, Huilin Liu, Bing Zhong, Cuiju Zhu* and Hao Xu*

Green Chem., 2022, 24, 2483−2491, DOI: 10.1039/D1GC04479F

进一步了解徐浩课题组，请查看课题组网站：

http://www.xu-chemlab.com/

https://www.x-mol.com/groups/Xu_Hao

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