过渡金属催化的惰性C(sp3)−H键官能团化反应为解决有机合成化学中原子经济性的问题提供了新方案。近年来，由于产物可以简便地进行多样性转化，铱催化的C(sp3)−H键硼化受到了越来越多的关注，但因底物存在多个C(sp3)−H键，导致其区域选择性活化仍存在很大的挑战。例如，加州大学伯克利分校的Hartwig教授团队的研究发现含菲罗啉配体的铱配合物或含环戊二烯阴离子配体的铑配合物都可以选择性地使三乙胺的甲基(β)位的C(sp3)−H键硼化（图1A）[1]；另一方面，名古屋大学的Yamashita教授团队则发现利用他们开发的铝苯配体，可以使三乙胺亚甲基(α)位的C(sp3)−H键硼化，且产率约为β位的四倍（图1B）[2]。有意思的是：尽管含铝苯配体的铱配合物可以使三乙胺α位C(sp3)−H键选择性硼化，但其对应的铑配合物却没有催化活性。与之形成鲜明对比的是：含环戊二烯阴离子配体的铑配合物可以使三乙胺β位C(sp3)−H键选择性硼化，但其对应的铱配合物却没有催化活性。这些研究结果说明：辅助配体与中心金属的搭配显著影响催化剂的活性及催化剂控制的区域选择性。但是其内在的控制因素与机制却未知，一定程度地限制了后续研究；同时，由于中间体结构复杂多变，使得相关反应机理研究存在很大的挑战性。
图1. 配体控制的铱催化三乙胺C(sp3)−H键的区域选择性硼化。
近年来，吉林大学化学学院理论化学研究所青年教师钟荣林博士与京都大学触媒∙电池元素战略研究基地高级研究员Shigeyoshi Sakaki (榊茂好) 荣誉教授通过长期合作，连续在此领域取得系列研究进展，相继在J. Am. Chem. Soc上发表两篇长文 [3,4]，阐释了含菲罗啉型配体的铱配合物控制底物活性、区域选择性、化学选择性和催化剂活性的关键因素，并以此为基础对催化剂进行了精准的结构设计，推动了相关领域的实验研究（点击阅读详细）。在这些研究的基础上，最近他们与名古屋大学的Makoto Yamashita (山下诚) 教授和山陽小野田市立山口東京理科大学Katsunori Suzuki (铃木克规) 副教授团队合作，研究发现铝苯配体独特的两性特征导致三乙胺α C(sp3)−H键活化经历反常的氢负离子转移路径，然而β C(sp3)−H键活化则是经历常见的硼辅助C(sp3)−H键氧化加成路径。本项研究极为罕见地发现了同一活性物种让同一底物的两个C(sp3)−H键发生了截然不同的反应，从理论上揭示了铱催化C(sp3)−H键经历前所未见的氢负离子转移路径活化的独特特征，相关研究成果以全文形式发表在近期的ACS Catalysis上（图2）。
图2. 铝苯配体的两性特征与三乙胺α和β C(sp3)−H键活化路径。
作者首先研究了含铝苯配体铱配合物的活性物种及其可能的转化，然后对反应势能面进行了详细计算，结果发现：由于铝苯配体给电子能力较弱且位阻较大，三乙胺α C(sp3)−H键由于位阻大导致其氧化加成步的能垒较高，从而使得形成产物的还原消除基元步能垒更高（图3红色路径）。有趣的是：铝苯配体的共轭特征可以保持很好的平面性，有利于负电荷离域，进而导致C(sp3)−H键活化通过H负离子转移完成（图3黑色路径），整个催化循环的决速步为B−B键氧化加成，能垒为35.0 kcal/mol。另一方面，由于β C(sp3)−H邻位没有N原子不能形成关键的亚胺离子中间体，相对位阻较小的特征导致其活化可经历硼辅助C(sp3)−H键氧化加成路径，催化循环的决速步为C−B键还原消除，能垒为35.7 kcal/mol。计算结果精确地重现了三乙胺α位的C(sp3)−H键硼化产物约为β位四倍的实验事实。在此基础上，他们对铝苯配体独特的结构与电子性质以及配体控制C(sp3)−H键选择性硼化的本质进行了深入分析，并全面揭示了金属中心与辅助配体、硼配体以及前配位配体之间的键能对预催化剂的催化活性和底物区域选择性的影响。最后，基于详细的计算结果，从理论上预测了精准控制有机胺的区域选择性硼化的方案。
图3. 铱催化三乙胺α C(sp3)−H键硼化的反应势能面。
这些研究以唐敖庆先生发展的配位场理论方法以及福井谦一先生发展的前线分子轨道和IRC理论为基础，充分发挥了理论与计算化学和实验化学的协同在研究催化反应机理和辅助催化剂精准设计方面的显著优势。实现含C(sp3)−H键的烷烃和有机胺类资源的转化将有力推动当前石油化工产业的变革。上述工作一方面有助于加深相关领域研究人员对C(sp3)−H键活化机理的理解，另一方面也为催化剂的高效合成与反应条件优化提供了可行方案，有望为将来发展相关产业合成技术奠定基础，促进烷烃资源的综合利用。
Theoretical Insight into Catalysis of the Aluminabenzene–Iridium Complex for C(sp3)–H Borylation of NEt3: How to Control α- and β-Regioselectivities?
Rong-Lin Zhong*, Katsunori Suzuki, Makoto Yamashita, and Shigeyoshi Sakaki*
ACS Catal., 2022, 12, 4880–4897, DOI: 10.1021/acscatal.1c05792
[1] Li, Q.; Liskey, C. W.; Hartwig, J. F., Regioselective Borylation of the C–H Bonds in Alkylamines and Alkyl Ethers. Observation and Origin of High Reactivity of Primary C–H Bonds Beta to Nitrogen and Oxygen, J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 8755-8765.
[2] Nakamura, T.; Suzuki, K.; Yamashita, M., Aluminabenzene–Rh and −Ir Complexes: Synthesis, Structure, and Application toward Catalytic C–H Borylation, J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 17763-17766.
[3] Zhong, R.-L.; Sakaki, S., sp3 C–H Borylation Catalyzed by Iridium(III) Triboryl Complex: Comprehensive Theoretical Study of Reactivity, Regioselectivity, and Prediction of Excellent Ligand, J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 9854-9866.
[4] Zhong, R.-L.; Sakaki, S., Methane Borylation Catalyzed by Ru, Rh, and Ir Complexes in Comparison with Cyclohexane Borylation: Theoretical Understanding and Prediction, J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 16732−16747.
榊茂好教授，京都大学触媒∙电池元素战略研究基地高级研究员、荣誉教授，历任熊本大学副教授、教授，京都大学分子工程学院教授，京都大学福井谦一纪念研究中心高级研究员、荣誉教授。榊茂好教授是国际知名的理论与计算化学家，在过渡金属配合物的结构、化学键、反应以及催化性质等方面发表了多项原创性且具有广泛影响力的研究成果。他曾获亚太理论与计算化学家协会福井奖章、日本化学会奖章、日本分子科学学会奖章等多项大奖。从上个世纪70年代开始，在过渡金属催化反应机理方面开展了40余年的基础研究。在Science, Nature Chem., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等学术期刊上发表二百余篇研究论文。
钟荣林博士，吉林大学化学学院理论化学研究所教师。2015年东北师范大学获博士学位（导师：苏忠民教授）；2016-2019年京都大学福井谦一纪念研究中心博士后（导师：Sakaki教授）；2020年入选香江学者计划与邝福儿教授开展膦配体精准设计的合作研究。针对惰性σ键活化与产物立体结构精准控制等化学合成中挑战性难题开展理论、计算与实验化学相结合的研究。参与国家重点研发计划“催化科学”重点专项“基于超分子调控的高分子聚合催化研究”项目（研究骨干），主持国家自然科学基金青年项目。以第一作者或通讯联系人在J. Am. Chem. Soc.(3), ACS Catal.(2)等学术期刊上发表30余篇高水平研究论文。
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