祝介平团队Angew：有机小分子催化α-羰基酸酯不对称Pictet–Spengler反应及(+)-Alstratine A全合成- 大数跨境

祝介平团队Angew：有机小分子催化α-羰基酸酯不对称Pictet–Spengler反应及(+)-Alstratine A全合成

X-MOL资讯

2022-12-06

导读：瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）祝介平（Jieping Zhu）教授课题组报道了有机小分子催化α-羰基酸酯的不对称Pictet–Spengler反应，并将其应用于具有六元笼状结构的吲哚碱alstrat

1,1-二取代的四氢-β-咔啉（THBC）不仅是生物活性天然产物中一种常见的结构单元，如alstratine A, taberdivamines A, B, tabertinggine, arbornamine以及voacafricines A, B（图1a），它同时也是药物化学中的重要骨架。理论上，这些天然产物的核心骨架四氢-β-咔啉THBC 2都可以通过色胺与α-羰基酸酯的Pictet–Spengler反应（PSR）构建。尽管非对映选择性的PSR反应早已用于手性化合物2的合成，但是催化不对称合成研究直到最近才被报道。Nakamura、厍学功课题组独立实现了手性磷酸催化的色胺与脂肪α-羰基酸酯的不对称Pictet–Spengler反应（图1b）。然而，相较于醛的研究，酮参与的不对称Pictet–Spengler反应研究仍不充分。基于上述背景，瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）祝介平（Jieping Zhu）教授课题组报道了有机小分子催化α-羰基酸酯的不对称Pictet–Spengler反应，并将其应用于具有六元笼状结构的吲哚碱alstratine A的不对称全合成中。

图1. 含四氢-β-咔啉THBC的天然产物及不对称合成方法

通过对反应条件的筛选，作者确定了最佳的反应条件：方酰胺(S)-5a或(S)-5b为催化剂、对硝基苯甲酸作为共催化剂，甲苯为溶剂、5Å分子筛为添加剂，在0.04 M浓度下0 ℃反应24小时。接着作者进行反应普适性研究（图2），发现各类结构的α-羰基酸酯均能适用于该反应，目标产物能以中等至优秀的产率及优秀的对映选择性合成。反应能够兼容烷基、芳基、杂环、双键等多种官能团。炔基酮酸酯4u在40 ℃下也能参与该反应，能够得到良好的收率及ee值。最后考察不同取代的色胺，反应均能很顺利发生。

图2. 底物拓展

对反应机理进行了研究（图3），作者通过分析粗¹H NMR谱图发现形成的亚胺中间体是E/Z（2.7:1 - 1:1）两种异构体的混合物。竞争实验表明反应的动力学同位素效应为4.5，说明中间体7的再芳构化是可能的决速步骤。由此，作者提出可能的机理，在催化剂(S)-5a及对硝基苯甲酸的共同作用下，3和4缩合形成亚胺离子A（step a），随后吲哚对亚胺亲核加成形成中间体B和C（step b），考虑到形成的亚胺是E/Z混合物以及KIE，作者认为在最后一步中B比C的芳构化速率更快（step c）。结合中间体A、B、C的形成是可逆的以及氢键存在使得E式构型的亚胺反应活性优于Z式，作者提出step b是可能决定了反应的对映选择性，反应的对映选择性可能是两个动态动力学拆分的结果。

图3. 机理研究

为了展示该反应的应用性，作者对天然产物分子alstratine A进行了全合成研究。Alstratine A可用于慢性哮喘和支气管炎的治疗，含有五个立体中心，但相关全合成研究尚未见报道。通过逆合成分析（图4），作者提出alstratine A可由8经氧鎓离子中间体通过缩醛胺化获得，而它又能够由9经过逆电子要求的Diels-Alder反应合成，9则可通过不对称Pictet–Spengler反应来构建。

图4. 逆合成分析

作者从色胺3a与α-羰基酸酯4q出发，采用(R)-5b作为催化剂以98%的收率、92% ee获得(R)-2q。经过选择性的N-巴豆基化、吲哚N-苯甲酰化，随后酸性水解、IBX氧化，最后通过Diels-Alder反应得到另种异构体13、14。经过酸碱处理得到目标天然产物alstratine A。由中间体11出发，无需分离不稳定的12和9，作者能够经4步以24%的收率实现全合成。与消旋天然产物旋光度比对确定手性产物的ee值为96%（图5）。