【有机】基于全碳四取代联烯醌中间体模块化构建轴手性分子- 大数跨境

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2022-08-26

导读：西北大学周岭课题组通过新型全碳四取代联烯醌中间体分子内快速环化进而重排（氧化）实现了一系列含中心和轴手性的色烯衍生物及轴手性芳基-喹啉的模块化合成。

轴手性化合物存在于许多天然产物和药物活性分子之中，并且作为众多手性催化剂和配体的核心骨架广泛应用于不对称催化合成领域。近年来，有机催化在轴手性化合物合成研究中取得了快速的发展。其中，联烯醌（VQMs）化学引起了合成化学家们的广泛关注。然而到目前为止，该策略局限于生成基于氢原子或卤素的联烯醌中间体（图1a），并被一系列亲核试剂捕获（A型），或发生环加成反应（B）得到结构多样的轴手性化合物。其他类型亲电试剂能否与邻炔基萘酚形成新的联烯醌中间体并开发新的反应模式仍具有较大挑战性（图1b）。

图1. 手性联烯醌的生成与转化

近年来西北大学周岭课题组基于有机催化烯烃\炔烃不对称环加成及手性转变策略高效合成了一系列苯并吲哚-芳基轴手性化合物（Chem. Sci. 2019, 10, 6777; Chem. Sci. 2021, 12, 14920; Nat. Commun. 2022, 13, 632），芳基-喹啉轴手性化合物（Org. Lett. 2020, 22, 8894; Org. Lett. 2021, 23, 9315-9320）等。

图2. 邻炔基萘酚与邻亚甲基醌和亚胺的环加成反应

在这些前期研究工作的基础上作者设计将邻亚甲基醌和亚胺作为碳亲电试剂与亲核加成反应活性较低的炔烃发生反应。在手性磷酸催化下实现了首例邻炔基萘酚与邻亚甲基醌和亚胺的不对称[2+2]和[2+4]环加成反应，通过新型全碳四取代联烯醌中间体分子内快速环化进而重排（氧化）实现了一系列含中心和轴手性的色烯衍生物及轴手性芳基-喹啉的模块化合成。

表1. 反应条件优化

作者选用邻炔基萘酚1a与邻亚甲基醌2a作为模板底物对反应条件进行筛选。在筛选过程中发现，螺环骨架的磷酸催化剂C4为最优催化剂（表1 entry 4）。除催化剂外，作者也对反应溶剂（表1 entries 6-10）、添加剂（表1 entry 11）、温度（表1 entries 12-14）和催化剂量（表1 entries 15-16）进行了详细筛选并确立了最优反应条件（表1 entry 15）。

图3. 底物扩展（邻炔基萘酚与邻亚甲基醌的环加成反应）

在最优反应条件下，作者对底物适用性进行研究（图3）。对于炔基萘酚底物1，苯环对位不同取代基R都能很好的在反应中兼容，以优异的产率（92-98%）、对映选择性（90-94% ee）和非对映选择性得到目标产物3a-j（dr > 20:1）。当对位带有强吸电子基团（NO₂）时，反应非对映选择性有所下降但产率和对映选择性基本保持不变。苯环的间位带有供电子（Me、MeO）或吸电子取代基（F、Cl、Br、CO₂Et）的底物同样能以优异的收率（95-98%）、对映选择性（88-92% ee）和非对映选择性获得相应轴手性化合物3l-r。意料之中的是，苯环邻位带有甲基和溴原子的底物均能顺利发生反应但未观察到第二个手性轴，这可能是由于轴向手性乙烯基苯的低旋转势垒。作者高兴地发现，噻吩基炔基萘酚也能够以良好的产率和立体选择性提供所需的产物3v。此外，他们还测试了萘酚部分的官能团兼容性。在萘酚的6位和7位带有取代基的底物均具有良好的适用性（3w-ad）。尽管非对映选择性较差，但2-炔基苯酚仍能以良好的产率和对映选择性得到目标产物3ae。此外，其它邻亚甲基醌类化合物也被考察且给出了较好的结果（3af-ah）。产物的绝对构型通过化合物3i的X-ray单晶衍射确定。

图4. 底物扩展（邻炔基萘酚与邻羟基苄醇的环加成反应）

为了进一步考察反应的普适性，作者使用邻羟基苄醇在酸性条件下原位产生邻亚甲基醌并参与环加成反应。在最优条件下,邻羟基苄醇4中R基团为不同取代苯环或者萘环均能得到预期轴手性化合物3a-ap，产率最高可达95%，对映选择性高达99%。

图5. 底物扩展（邻炔基萘酚与亚胺的环加成反应）

基于以上实验结果，作者进一步使用亚胺作为碳亲电试剂在手性磷酸催化下构筑轴手性芳基-喹啉骨架。模板反应使用C2作为催化剂，以硫酸镁作为添加剂，在60 ℃下四氯化碳溶剂中反应65小时得到最优反应结果。随后，作者在最优条件下探究了一系列邻炔基萘酚、芳香胺和芳香醛的兼容性。反应均能以较好的产率和优异的对映选择性得到相应轴手性产物（7a-7aq）。值得注意的是，炔基萘酚底物苯环邻位带有取代基时双轴产物7r和7s也能被顺利得到，且反应非对映选择性控制较为理想。单轴和双轴产物的绝对构型分别通过化合物7a-OTs和7s的X-ray单晶衍射确定。

图6. 控制实验和可能的机理

底物普适性考察完成后，作者开始探究反应机理。首先进行了一系列控制实验（图6a），当炔基萘酚底物酚羟基被保护后反应不能发生，说明酚羟基在反应中扮演着重要的角色。炔基萘酚、芝麻酚和醛的三组分反应在标准条件下基本不能发生，证明邻亚甲基醌在反应过程中并未分解。最后，避光反应有效说明该过程不需要光的促进。基于以上实验及相关文献作者提出了可能的反应机理（图6b）。首先手性磷酸催化剂双官能团活化底物1a和2a生成复合物III，随后底物1a对2a进行亲核加成得到联烯醌中间体IV，其进一步发生分子内的迈克尔加成去芳构化反应生成螺环中间体V，该中间体通过4π-电环化开环过程可以得到轴手性中间体VI，这一步也是中心手性到轴手性的转变过程。最后经过6π-电环化关环便可得到具有中心和轴手性的目标产物3a。

图7. DFT计算

同样的，一系列控制实验也被实施用于探究邻炔基萘酚和亚胺反应的具体机制（图6c）。实验结果有效说明了邻炔基萘酚中酚羟基的重要性和各组分参与反应的方式及顺序。作者基于以上实验结果提出了可能的反应机理（图6d）。联烯醌中间体VII可通过底物1a和相应的亚胺在手性磷酸双氢键活化下产生，随后经过分子内快速的环化及自氧化过程得到预期的轴手性芳基-喹啉7a。最后，作者进一步利用理论计算解释了反应的详细过程，证明了生成全碳四取代联烯醌中间体是合理的反应过程（图7）。

图8. 合成转化

为了提升反应的应用价值，作者进一步对得到的轴手性产物进行衍生转化，合成了一系列结构新颖的轴手性膦配体和其它功能性分子（图8）。其中，将轴手性膦配体8、12、13和14应用于钯催化的烯丙基化反应中，能以中等到较高的收率和对映选择性得到目标化合物，说明该类轴手性骨架在过渡金属催化的不对称合成反应中具有较好的应用前景。

这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上，西北大学已毕业的苟博博博士、唐悦、林艳红硕士为文章共同第一作者。理论计算部分由化学与材料科学学院于乐副教授完成。上述工作得到了国家自然科学基金、陕西省自然科学基金等的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Modular Construction of Heterobiaryl Atropisomers and Axially Chiral Styrenes via All-Carbon Tetrasubstituted VQMs

Bo-Bo Gou, Yue Tang, Yan-Hong Lin, Le Yu, Qing-Song Jian, Huai-Ri Sun, Jie Chen, Ling Zhou

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202208174

导师介绍

周岭

https://www.x-mol.com/university/faculty/13720

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