【有机】此“双轴”非彼“双-轴”：手性二芳基醚的高效不对称构建- 大数跨境

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2022-12-26

导读：杭州师范大学的曾晓飞教授和东方理工高等研究院的钟国富教授合作发展了一种轴手性二芳基醚化合物的催化不对称转移氢化动态动力学拆分策略，成功实现了稳定的轴手性二芳基醚化合物的高对映选择性合成

轴手性骨架是众多天然产物、优势手性配体和催化剂的核心结构单元，其高对映选择性构建已经成为不对称合成领域的研究热点，其中不对称有机小分子催化的轴手性构建发展尤其迅速。迄今为止，绝大多数的研究工作都集中于轴手性联二芳（杂）环、轴手性氮-芳环以及轴手性烯烃-芳环等单轴阻旋骨架的催化不对称构建。作为轴手性的延伸，当两个芳基通过两根化学键相连时，如果芳基位阻足够大，则仍然可以使分子旋转受阻而产生轴手性（图1）。这类化合物由于存在两根旋转轴，因此可以称之为“双轴”（Dual-axial Chirality）手性化合物。与分子内含有两个或多个轴手性元素的分子相比，“双轴”手性化合物的两根旋转轴需要与同一原子相连，所以导致其旋转能垒大大降低，构型稳定性减弱，高立体选择性构建存在很大挑战。

图1. 轴手性骨架

二芳基醚类化合物在诸多天然产物、药物、材料以及大量配体中普遍存在。自1998年Fuji等人合成并报道了具有稳定阻转异构体二芳基醚后的十几年间，只有Clayden课题组对二芳基醚等具有两根旋转轴的轴手性化合物的性质进行了系统性的研究。近几年，多个课题组分别通过有机小分子催化模式成功实现了二芳基胺的轴手性骨架的不对称构建（J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 2198-2203; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202211782; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202212846）。但这些仅有的为数不多的例子仅限于特定的分子结构。

图2. 具有“双轴”手性的二芳基醚骨架化合物

手性磷酸催化的不对称氢转移反应 (ATH) 已经发展成为合成手性化合物的重要方法之一。近日，杭州师范大学的曾晓飞教授和东方理工高等研究院的钟国富教授合作发展了一种轴手性二芳基醚化合物的催化不对称转移氢化动态动力学拆分策略，成功实现了稳定的轴手性二芳基醚化合物的高对映选择性合成 (ee高达95%)。反应具有官能团耐受性好、收率高、对映选择性好等优点。通过与南方科技大学的余沛源博士合作，对反应机理进行研究，并发现该类“双轴”手性化合物具有高的旋转能垒，为其进一步在医药和配体研究领域的应用奠定了基础。

图3. 动态动力学拆分高效构建手性二芳基醚

作者通过一锅法策略，在手性磷酸催化剂作用下，含邻位醛基的联二芳基醚3与芳香胺4发生高度立体选择性还原胺化反应，实现目标“双轴”手性化合物的构筑。通过对各种手性磷酸、溶剂以及添加剂和汉氏酯的筛选和优化，反应在最优条件下，能够以79%的收率和94%的对映选择性得到目标双轴化合物5。实验结果表明，该反应对对位取代各种二芳基醚有很好的兼容性。邻位充当大位阻取代基的叔丁基变为更大的叔戊基或者金刚烷后，对映选择性也不会受到太大的影响，能以高对映对映选择性得到目标产物。遗憾的是，当邻位充当小位阻的取代基从甲基更换为Cl时，对映选择性只有39%（图4）。

图4. 手性二芳基醚化合物普适性考查

为了研究反应的实用性和产物的用途（图5），作者进行了产物5a的克级放大实验以及衍生化实验，均获得了优良的产率，对映选择性也均能保持。这些衍生化实验说明这类产物可以转化为不同官能团的双轴手性分子。此外，作者还合成了具有双轴手性的二芳基醚单膦配体，并应用于不对称烯丙基化反应，为此类配体提供了一条新的思路，拓宽了配体的种类。

图5. 克级规模反应及转化

作者对该策略的可能催化机理进行了合理的解释（图6）。二醛和苯胺初步形成外消旋的亚胺中间体，R构型的亚胺可以在手性磷酸催化下快速发生氢转移反应得到目标构型的产物。而另一构型S型的亚胺则会发生水解，重新得到二醛。亚胺阻转能垒的DFT计算以及相关控制实验也表明，生成的亚胺不会在室温下发生构型的翻转，从而证明作者提出的机理的合理性。

图6. 反应可能的机理

综上，曾晓飞团队发展了一种新型的轴手性动态动力学拆分并成功应用于手性二芳基醚的不对称构建中。该策略为有机小分子催化合成这种特殊的轴手性化合物提供了新的思路和方法，这将激发更多的研究者发展新的催化策略来实现双轴手性化合物的合成。

这一成果近期发表在《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed.）上，文章的第一作者是杭州师范大学2019级研究生戴琳泷，通讯作者是杭州师范大学曾晓飞教授和东方理工高等研究院钟国富教授。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

A Dynamic Kinetic Resolution Approach to Axially Chiral Diaryl Ethers via Catalytic Atroposelective Transfer Hydrogenation

Linlong Dai, Yuheng Liu, Qing Xu, Meifang Wang, Qiaohong Zhu, Peiyuan Yu, Guofu Zhong*, Xiaofei Zeng*

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202216534

导师简介

曾晓飞，杭州师范大学材料与化学化工学院教授，杭州市“西湖学者”。2003年本科毕业于南昌大学，2006年硕士毕业于苏州大学（纪顺俊教授），2010 年博士毕业于新加坡南洋理工大学化学与生物化学系（钟国富教授）。主要从事新型手性催化剂的设计、合成及不对称催化反应研究、药物合成研究。2011-2012年作为高级研究员就职于美国Albany新药研发公司新加坡分公司。同年获得德国洪堡学者奖学金并于2012年2月-2013年7月在德国亚琛工业大学有机化学研究所从事博士后研究工作（Dieter Enders教授）。2013年11月起以特聘教授入职杭州师范大学至今，2016年12月晋升为教授。在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Chem. Commun.等国际一流杂志上发表SCI论文40余篇，被他引1300余次。

钟国富，东方理工高等研究院理学部教授，美国The Scripps Research Institute博士（导师Richard A. Lerner），入选国家级人才计划（2004），英国皇家化学会会士。现任东方理工高等研究院理学部教授。曾任杭州师范大学和复旦大学教授、新加坡南洋理工大学副教授及Scripps助理教授。近期在金属催化、手性氢键催化、N-杂环卡宾催化下的不对称合成、碳氢键活化及自由基化学等方面取得了系列突破性进展。迄今为止，在包括Science, Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed. 等期刊发表论文超过150篇，其中许多被写入C&E News新闻并被大量援引，他引7000余次。申请国内外专利30余项、其中2项实现产业化。取得学术荣誉包括Asian Core Program Lectureship Award（日本，2013），Wiley Excellent Paper Award（2015），南方科技大学化学讲座奖（2017）。2011年2月德国评论月刊SynForm的SynStory专门介绍了其在不对称胺氧化（aminoxylation）方面的成果。入选2022年斯坦福大学发布的“全球前2%顶尖科学家”榜单。培养的学生获国内外省部级以上奖项近50人次（包括国家海外优秀自费博士留学生奖、洪堡学者、Mitsui化学奖、Reaxys Ph.D. Finalist和WFF Ph.D. Prize等）。

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