【有机】基于不对称C-H活化与瞬态手性转移策略构建季碳立体中心- 大数跨境

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2022-10-14

导读：徐利文课题组巧妙结合不对称C-H官能化反应和瞬态轴向中心手性转移（transient axial-to-central chirality transfer）策略成功实现了全碳季碳立体中心的构筑。

全碳季碳立体中心广泛存在于天然产物、药物和生物活性分子中。然而，在不对称催化合成领域，手性全碳季碳立体中心的高效构筑一直是化学家公认的研究热点同时也是极具挑战性的课题。过去几年，杭州师范大学徐利文教授团队基于去对称化策略开发出卓有成效的四取代碳及硅立体中心的合成方法（Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 897; Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 6747; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 790; Acc. Chem. Res. 2021, 54, 452）。在诸多构建季碳立体中心的合成方法中，钯催化的不对称Heck偶联反应因具有产率高、对映选择性好等优点而倍受关注。美中不足的是，此类反应通常以预先官能化的卤代烃为原料，导致整个合成路线的原子、步骤经济性较差（图1a）。近年来，C-H键活化反应及串联反应已被广泛研究，为复杂功能分子的合成提供了更加简洁高效的策略。最近，徐利文课题组巧妙结合不对称C-H官能化反应和瞬态轴向中心手性转移（transient axial-to-central chirality transfer）策略成功实现了全碳季碳立体中心的构筑。

图1. 季碳立体中心的合成策略

经过系列反应参数的筛选和优化，最终能够以高达89%的产率和97%的对映选择性得到目标产物。在此基础上作者考察了底物肟醚的适用范围（图2）。研究发现，定向基、环己烯环、芳环连有不同取代基的底物均能顺利进行反应。肟基氮原子上的取代基对偶联反应的结果有较大影响，OMe的表现优于OBn。值得注意的是，环戊烯酮衍生的肟醚底物可以发生反应但只能得到消旋产物，由此可见，C-H活化步骤能够形成相对稳定的轴手性钯物种是取得高对映选择性的先决条件。在同样条件下，大多数对称结构的二芳基乙炔和非对称的苯丙炔均能发生螺环化反应。除此以外，作者还转向更具挑战性的开链结构肟醚底物的环化反应研究，以期合成非螺环结构的手性茚类化合物。作者对化合物3ra的单晶进行结构分析，确定其为(R)-构型，与螺环产物构型相反。这是首例将轴手性苯乙烯结构金属中间体应用到催化手性转移过程的报道，为各种螺环和非螺环茚类化合物的合成奠定了基础，同时拓宽了季碳立体中心的构筑方法。

图2. 环状肟醚底物范围

这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上，文章的第一作者为杭州师范大学硕士研究生韩路路，崔玉明副研究员和徐利文教授为论文通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Palladium-Catalyzed Transient Chirality Transfer and Atroposelective C-H Functionalization to Access Quaternary Stereocenters

Lu-Lu Han, Yu-Ming Cui, Qing Yang, Li-Lei Fang, Li-Wen Xu

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e202211922, DOI: 10.1002/anie.202211922

导师介绍

徐利文

https://www.x-mol.com/university/faculty/41627

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