新加坡国立大学葛少中课题组一直致力于廉价金属催化不饱和键的区域及化学选择性多硼化反应研究。在前期的工作基础上（Nat. Commun. 2020, 11, 5193; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202116133），作者设想能否在这一廉价金属催化过程中同时结合硼试剂和活化剂，来实现对于简单末端炔烃的多硼化反应。
有机硼化合物是现代有机合成中最有用的试剂之一。鉴于其具有相对稳定、制备方便的特点，有机硼化合物可以很好地实现其C-B键到C-X键 (X = C、O、N 和卤化物) 的转化。近年来，多硼化合物已成为有机合成中重要的有机金属试剂，这些多硼化合物中多个 C-B 键的存在，可以为连续 C-B键的转化提供机会，从而构建复杂分子。而以催化方式将B2Pin2试剂加成到不饱和碳碳键上是获得多硼化合物最直接，最具原子经济性的方法。然而，在实践中发现，实现最大化的硼基团加成是具有挑战性的，特别是对于具有多个碳碳π键的不饱和分子。炔烃的多硼化反应已经得到了各种结构的多硼化产物，例如1,1,1-三硼烷基化合物，1,1,2-三硼烯基化合物和1,1,2-三硼烷基化合物等(A)。在2019年，Uchiyama 及合作者报道了一种光或热诱导的合成四硼化合物的方法（B）。然而，这种方法需要化学计量的nBuLi试剂，并且nBuLi 的强碱性可能会限制这种转化的合成效能，特别是进行大规模反应时。近日，葛少中教授课题组报道了一种铜催化炔烃的连续两次1,2-二硼化反应制备1,1,2,2-四硼烷基化合物的方法，该方法具有100% 的原子经济性。
作者通过条件筛选确定最优反应条件为：苯丁炔和B2Pin2在CuI与dcpe及NaBHEt3催化作用下，四氢呋喃溶剂中100 °C反应半小时，能够以82%的分离收率得到目标产物，此时选择性2a:4a = 88:12。
在最优反应条件下，作者探索了反应的底物范围。一系列的芳基炔烃和烷基炔烃，无论是含有吸电子或给电子基团，都能高收率、高选择性得到目标产物。此外，反应中底物的官能团兼容性也很好。值得指出的是，对于内炔底物，该反应仅能得到1,2-二硼化产物。
为了探索可能的反应机理，作者进行了一系列控制实验。作者发现在反应体系中缺少任何一种试剂，该反应都不能正常进行。苯丁炔和一当量B2Pin2反应可以得到大量1,2-二硼烯基产物，该产物进一步和一当量B2Pin2 反应，可以高效转化为目标四硼产物。标准反应的跟踪实验也显示了，该反应很快生成1,2-二硼烯基产物，该二硼烯基产物进一步和B2Pin2反应得到四硼化产物。
作者提出了如下的反应机理：CuI，双膦配体在NaBHEt3活化下得到(L)CuH，然后与 B2Pin2 反应形成铜硼化合物(L)Cu-Bpin。炔烃进一步迁移插入(L)Cu-Bpin得到烯基铜中间体(A)，它与B2Pin2反应形成1,2-二硼烯基产物 3。随后 3 与(L)Cu-Bpin 发生硼化反应产生烷基铜中间体(B)，然后与B2Pin2反应释放 1,1,2,2-四硼烷基化合物并再生得到具有催化活性的(L)Cu-Bpin中间体。为进一步验证提出的反应机理，随后作者开展了一系列氘代标记实验。氘代标记实验显示在连续两次的1,2-二硼化反应中并未发现氘元素的丢失，与提出的反应机理一致。
此外，作者还进行了一系列竞争实验，以了解炔烃的空间位阻和电子效应对该四硼化反应的影响。竞争反应的结果表明，炔烃的空间位阻对两次的二硼化反应都有不利的影响，且在第二次的二硼化反应中影响比在第一次中影响更显著。芳基取代的炔烃是活化的炔烃，通常比未活化的烷基炔烃具有更高的反应活性。它们的竞争反应结果也表明，芳基炔烃的电子效应在该四硼化反应的两次1,2-二硼化反应中都具有促进作用。
最后，作者进行了放大量实验，降低催化剂的用量，延长反应时间，反应的收率得到很好地保持。另外，作者也对芳基取代的四硼化产物中的Bpin基团进行了相应转化：在不同碱及LiTMP条件下，四硼化产物可以进行分子内脱硼烷基化反应生成不同结构的偕二硼环烷烃化合物。
这一研究成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。
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Copper-Catalyzed Quadruple Borylation of Terminal Alkynes to Access sp3-Tetra-Organometallic Reagents
Jia Li and Shaozhong Ge*
Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202213057
