【有机】埃默里大学代明骥团队JACS：13步实现Peyssonnoside A的不对称全合成- 大数跨境

【有机】埃默里大学代明骥团队JACS：13步实现Peyssonnoside A的不对称全合成

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2022-11-12

导读：埃默里大学代明骥课题组则利用多种高效的过渡金属催化转化，经13步实现了二萜糖苷Peyssonnoside A的不对称全合成

Peyssonnosides A和B是由Kubanek教授等人于2019年从红藻Peyssonnelia sp.中分离出来的一类海洋硫酸化二萜糖苷，它们具有独特的5/6/3/6四环骨架，其中包含两个全碳季碳的五取代环丙烷凸显了合成难度（图1）。生物学上，Peyssonnosides A对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）与肝期柏氏疟原虫表现出中等活性，是一种潜在的抗菌药物先导化合物。2021年，苏黎世大学Gademann课题组利用Simmon-Smith环丙烷化、烯烃关环复分解（RCM）等反应，实现了该天然产物的首例全合成。近日，埃默里大学代明骥课题组则利用多种高效的过渡金属催化转化，经13步实现了二萜糖苷Peyssonnoside A的不对称全合成，相关成果发表于JACS。该合成的亮点在于通过氢原子转移（HAT）介导的自由基环化构筑五取代环丙烷。这步关键反应是相当反直觉的，因为环丙烷通常容易在自由基条件下发生快速的开环反应（radical-clock）。尽管Baran课题组在2015年报道过一例在自由基条件下合成环丙烷的反应，但将这一反应应用于复杂天然产物全合成中尚属首次，十分具有挑战性。

图1. 代明骥课题组Peyssonnoside A的不对称全合成总结。

具体合成路线如图2所示。为了合成自由基环化前体9，作者从商业可得的原料3出发，首先经一锅内的不对称共轭加成和烷基化，以61%的收率与81%的ee值得到三取代环戊酮5。第二步在钯催化下，炔烃5与对甲氧基苯基硼酸发生区域选择性的顺式氢芳基化反应，以58%的收率得到单一构型的烯烃6。第三步在铱—噁唑啉手性配合物催化下，以大于50:1的非对映选择性氢化化合物6中的三取代双键，将产物7的ee值提升到>99%，收率为78%。随后通过两步简单反应引入烯基三氟甲磺酸酯并脱除苯酚上的甲基保护，所得到的环化前体8经过汤文军教授发展的钯催化分子内去芳构化偶联反应得到具有螺环结构的单一立体异构体9，收率为96%。

图2. Peyssonnoside A的13步合成路线。

在实现了化合物9的高效六步合成后，接下来是关键的分子内自由基型环丙烷化反应。作者首先尝试了Baran教授报道的HAT介导的分子内烯烃还原偶联条件（Fe(acac)₃, PhSiH₃, EtOH, 60°C），以65%的收率得到单一构型的五取代环丙烷10。作者又改用Shenvi教授开发的硅烷PhSi(OiPr)H₂作为还原剂，能够在不降低收率的同时使反应在仅加入催化量的铁与室温的条件下发生。作者认为这步非常规的自由基环化反应得以发生有两个主要原因：1）羰基可以稳定α位自由基，推动反应平衡向环丙烷产物移动；2）环化生成的自由基会被进一步还原为稳定的烯醇负离子，从而防止环丙烷开环。

在完成了目标天然产物四环骨架的构建后，作者又进行了六步反应以完成官能团转化并引入糖基。不饱和酮10经过钯/碳催化的氢化反应以几乎定量的收率得到化合物11。为了将酮转化成三级醇，在传统的格氏试剂加成与Wittig反应失败后，作者改用Lebel教授报道的非碱性条件下的铑催化亚甲基化反应，以89%的收率得到末端烯烃12，再通过Studer教授报道的无氧Mukaiyama水合反应得到已知化合物(−)-peyssonnosol（2）。最后，使用Gademann教授报道的三步反应引入硫酸化β-糖苷，完成了(−)-peyssonnoside A（1）的全合成。

综上所述，埃默里大学代明骥课题组基于多种过渡金属催化反应，以HAT介导的环丙烷化与钯催化去芳构化偶联等反应为关键步，13步完成了(−)-peyssonnoside A的全合成。该研究近日发表在JACS上，论文共同第一作者为许波博士和博士研究生刘畅。代明骥课题组于2022夏天从普渡大学搬到了位于亚特兰大的埃默里大学，欢迎有志攻读博士和做博士后研究的同学申请该课题组。

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