【有机】电化学条件下由有机硼试剂调控的选择性脱氟反应- 大数跨境

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2022-12-29

导读：哈尔滨工业大学（深圳）的夏吾炯、郭林课题组与沙特阿卜杜拉国王科技大学（KAUST）的Magnus Rueping课题组合作，提出了一种电化学促进的新型碳氟键选择性活化策略。

氟元素是元素周期表中电负性最大的元素，有机分子在引入氟原子后往往表现出独特的物理、化学与生物特性，例如分子的亲脂性、代谢稳定性、抗氧化性、细胞膜穿透性、与靶标蛋白结合能力和生物可利用度等性质会随着氟原子的引入而得到显著改变。近年来，含有单氟或二氟烷基结构的有机功能分子因其特殊的化学性质，已经在生物医药领域显现出巨大潜力和科研价值，上市药物中例如抗肿瘤药吉西他滨、治疗昏睡病的依氟鸟氨酸、抗炎药物氟替卡松等均含有类似的结构片段，如何通过简捷高效的合成策略构建这类重要化合物便成为医药化学领域的研究热点。然而现有的合成策略通常使用高活性的氟烷基试剂，这会带来成本高、稳定性差、使用不便、反应效率低、原子经济性差、反应类型受限等诸多问题。

考虑到三氟甲基化合物的来源较为丰富，制备方法多且成本低，如果能够将三氟甲基中的一个或两个碳氟键进行选择性活化，发展高效且经济的单氟或二氟烷基合成策略，这样不仅可以避免使用高活性、高成本的氟烷基试剂，还能极大增强反应的多样性。中科大的汪义丰课题组与合作者曾在2021年发展了一种三氟甲基逐级可控的脱氟官能团化反应，通过自旋中心转移过程（SCS，spin center shift）产生关键的双氟或单氟烷基自由基，从而转化形成结构多样的双氟或单氟产物（Science, 2021, 371, 1232，点击阅读详细）。东北师范大学的毕锡和课题组近期也报道了一种基于卡宾策略的可控渐进式氢化脱氟反应，成功实现了多氟烷基酮的选择性氢化脱氟过程（Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e202116190，点击阅读详细）。

围绕选择性脱氟这一关键问题，哈尔滨工业大学（深圳）的夏吾炯、郭林课题组与沙特阿卜杜拉国王科技大学（KAUST）的Magnus Rueping课题组合作，提出了一种电化学促进的新型碳氟键选择性活化策略。该项研究利用电解反应，通过添加不同的有机硼试剂，实现了多氟烷基的选择性脱氟氢（氘）化反应。该反应具有很好的底物普适性和应用性，反应机理也得到了深入研究。

研究发现，有机硼化物的使用对于选择性氢化脱氟过程的实现起着至关重要的调控作用。硼原子的外层空轨道能够作为路易斯酸与含有孤对电子的羰基氧原子发生有效键合，促进电化学条件下对羰基的阴极还原过程，并稳定电化学还原产生的烯醇式中间体（II）。在两种不同芳基硼酸酯（2a和2b）的有效调控下，三氟乙酰胺和三氟乙酸酯结构中的碳氟键可以被连续可控的切断，高选择性产生氢化脱氟的双氟和单氟产物。

在前述选择性氢化脱氟反应的基础上，作者对反应进行了拓展，以增强含单氟或双氟结构化合物合成的多样性。例如，加入酮类物质作为亲电试剂，能够有效制备含有氟烷基结构的醇类产物。使用氘水作为主要氘源，脱氟氘代反应同样反应良好，并且氘代率极高。作者将该策略应用于生物活性分子的逐级脱氟氘化反应中，进一步验证了该方法在药物分子精准修饰中的应用潜力。

最后，作者通过密度泛函理论计算（DFT）对反应历程进行了详细研究，并解释了有机硼试剂的调控作用。机理研究表明，经电化学还原产生的硼自由基负离子与底物羰基发生键合作用是整个反应过程的决速步，该决速步的能垒与使用的硼试剂物种有关，并且决速步能垒会随着脱氟过程的进行而逐渐升高，从而保障了脱氟过程的可控性。

该项结果发表在Angewandte Chemie International Edition 上，文章的共同第一作者为哈工大（深圳）的博士研究生沈正加和KAUST的朱宸博士，通讯作者为哈工大（深圳）的夏吾炯教授、郭林副教授和KAUST的Magnus Rueping教授。该研究工作也得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金、深圳市基础研究等基金的大力支持。

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