【有机】宋秋玲教授课题组Angew：二氟卡宾促进的无过渡金属参与的三组分叔胺化合物的脱胺Suzuki偶联反应- 大数跨境

【有机】宋秋玲教授课题组Angew：二氟卡宾促进的无过渡金属参与的三组分叔胺化合物的脱胺Suzuki偶联反应

X-MOL资讯

2022-11-09

导读：华侨大学/福州大学宋秋玲教授课题组实现了在无过渡金属的条件下，二氟卡宾促进的叔胺与芳基或者烯基硼酸的脱氨芳基/烯基化Suzuki偶联反应。

过渡金属催化的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应的出现极大地促进了C-C键形成的发展，这一合成方法在有机合成、药物、材料科学和其他领域得到了广泛研究及应用（图1A），目前已经发展了多种多样的亲电试剂用于过渡金属促进的该类偶联反应中。有机胺作为一类重要的有机化合物广泛存在于天然产物和药物分子中，有关各种各样胺的C-N键断裂文献中也有非常多的报道。叔胺或者季铵盐通常是通过过渡金属催化下的Suzuki偶联引发Csp³-N键的断裂（图1B）。在这一偶联方法的快速发展中，无过渡金属催化的交叉偶联是该领域的一大挑战。叔胺作为一种价廉易得的化合物在自然界中广泛存在，如果可以使用叔胺作为亲电试剂与有机硼酸直接偶联，无需过渡金属参与，将会有着及其重要的应用前景，能够进一步扩大Suzuki偶联的底物，进一步拓展该反应的适用范围，可以用于含胺复杂分子的后期修饰，并将会为此类反应的发展提供新的设计思路。但是该反应存在巨大挑战：如何在无过渡金属存在下去弱化强的Csp³-N键的键能，使之易于断裂；如何使胺基作为一个好的离去基团；如何设计新的反应模式，替代经典Suzuki反应中的氧化加成和还原消除步骤等是该反应实现的难点。

华侨大学/福州大学宋秋玲教授课题组一直致力于有机氟化学和有机硼化学的新型反应研究，近年来在利用卤代二氟试剂作为二氟卡宾的来源对含氮以及含氧化合物进行原位活化并实现其后期官能团化方面进行深入研究，并取得一系列研究成果 (Chem. Soc. Rev., 2020, 49, 9197; ACS Cent. Sci. 2020, 6, 1819; CCS Chem. 2021, 3, 1613; Nat. Commun. 2021, 12, 4986; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 881; CCS Chem. 2022, DOI: 10.31635/ccschem.022.202101576; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, DOI: 10.1002/anie.202212740; Chem. Sci. 2019, 10, 6828-6833)。在有机硼化学方面，宋秋玲教授课题组基于四配位硼展开了一系列原创性研究（Acc. Chem. Res. 2021, 54, 2298–2312; Chem 2020, 6, 2347-2363; ACS Cent. Sci. 2022, 8, 1134-1144; Nat. Commun. 2022, 13, 2624-2637; Nat. Commun. 2022, 13, 1748-1760; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 10048-10053; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 13124-13134; Nat. Commun. 2022, 13, 3524-3536; Nat. Commun. 2021, 12, 441; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 3294-3299; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 13421-13426; Nat. Commun., 2019, 10, 5709; CCS Chem. 2021, 3, 377-387; Sci. Bull. 2019, 22, 1685-1690; Sci. China Chem. 2019, 62, 62-66）。众所周知，有机硼酸和硼酸酯是温和的路易斯酸，可以被碳负离子捕获，形成含阴离子硼中心的“ate”络合物，即所谓的四配位硼物种。当碳负离子上还含有一个良好的离去基团X时，生成的四配位硼可能发生1,2-迁移，形成一个新的C-C键并伴随着C-X键的断裂。在对四配位硼深入了解的基础上，作者认为这种迁移方法也为交叉偶联提供了一种新的反应模式，因为硼原子的这种独特反应性可以用来取代过渡金属催化交叉偶联反应中的氧化加成和还原消除步骤。而在前期工作中（ACS Cent. Sci. 2020, 6, 1819; CCS Chem. 2021, 3, 1613; Nat. Commun. 2021, 12, 4986）作者注意到叔胺与二氟卡宾的相互作用能生成二氟甲基铵盐（或水解成甲酰基），其作为关键中间体，能够增加键的极性以改善胺基部分的离去能力，并且这种氮叶立德的α-H具有酸性，可以在碱的作用下提供一个碳负离子与硼作用得到四配位硼，从而有可能实现无过渡金属下的脱胺的Csp³-Csp²偶联反应。

图1. 已知的脱N反应以及作者的设计

近日，该团队利用上述设想实现了在无过渡金属的条件下，二氟卡宾促进的叔胺与芳基或者烯基硼酸的脱氨芳基/烯基化Suzuki偶联反应。与以往不同的是，之前二氟卡宾对三级胺活化之后，都是对胺进行后期修饰，得到一些重要的含胺骨架类化合物。该策略代表了一种全新的反应模式，其通过由叔胺和二氟卡宾原位形成的氮叶立德与芳基/烯基硼酸作用成功地构建了Csp³-Csp²键（图1C）。该脱胺偶联反应有着宽广的底物范围、温和的反应条件，可用于生物活性分子的后期修饰和抗癌小分子库的快速构建。初步机理实验表明，原位形成的二氟甲基季胺盐、氮叶利德和四配位硼物种是关键中间体，随后的1,2-转移和脱硼质子化实现了这一新的偶联反应（图1C）。

作者首先进行了条件筛选，在最优反应条件下，作者对不同的炔丙基胺和烯丙基胺及不同硼酸的适用范围进行了考察，结果表明不同电性取代的炔丙基及烯丙基胺都能顺利的得到目标产物。除了芳基硼酸，烯基硼酸也能很好的兼容该体系，得到各种有用的1,4-烯炔或者1,4-二烯类化合物（图2和图3）。

图2. 无过渡金属参与的炔丙基胺与芳香/烯基硼酸在二氟卡宾促进下的偶联反应

图3. 无过渡金属参与的烯丙基胺与芳香/烯基硼酸在二氟卡宾促进下的偶联反应

在进一步的条件优化后，作者发现3-二甲胺基吲哚类化合物也同样能实现脱胺偶联得到目标产物。无论吲哚的2号位是芳基还是烷基取代，或者没有取代都能很好的兼容该反应体系，进一步说明了该反应具有非常好的底物适用范围（图4）。

图4. 无过渡金属参与的3-二甲胺基吲哚与芳香/烯基硼酸在二氟卡宾促进下的偶联反应

为了进一步说明该反应的实用性，作者对含天然产物（藜芦醛、表雄酮、N-Boc-D-脯氨酸）或者药物分子（酮洛芬、萘普生）的核心骨架分子进行了后期修饰，都能顺利地得到目标产物（图5）。

图5. 天然产物和药物分子的后期修饰

随后，克级放大反应以及对产物的后期转化都能顺利进行，并且应用该方法能够实现抗癌药物小分子的快速合成，进一步说明了该反应的实用性（图6C, 13a-13e）。

图6. 合成应用

另外，作者通过一系列的控制实验以及之前的研究基础说明该脱胺偶联的反应历程，并给出合理的机理（图7）。

图7. 控制实验及可能的反应机理

综上所述，宋秋玲教授课题组开发了一种新的无过渡金属参与的脱胺Suzuki型交叉偶联反应，用于叔胺在二氟卡宾的作用下和有机硼酸之间的Csp³-Csp²键的形成。这个反应是该课题组有机硼化学和有机氟化学的非常好的一个结合。这种反应不仅避免了传统Suzuki-Miyaura偶联反应中过渡金属和配体的使用，而且还开发了一种之前从未报道过的新偶联模式。并且通过一系列的控制实验证明了有可能的反应机理：通过原位形成的氮叶立德，捕获芳基或者烯基硼酸生成四配位硼物种，从而通过1,2-迁移以及胺基的离去快速构建目标化合物。鉴于该反应的简单性和实用性，预计该策略将开辟新的途径实现新的偶联反应。

该论文的论文通讯作者为华侨大学/福州大学宋秋玲教授，第一作者为华侨大学博士生苏建科，硕士研究生李成博和胡新源等参与了大量实验工作，博士生郭玉在机理方面给予了很大帮助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：