【有机】余金权团队JACS：配体控制羧酸导向的β-亚甲基碳氢键芳基化- 大数跨境

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2022-11-11

导读：美国斯克利普斯研究所的余金权教授课题组报道了第一例 Pd(II) 催化的游离脂肪酸导向的 β-亚甲基 C-H 芳基化

近些年来，过渡金属催化的C-H键活化已经成为构建碳-碳键和碳-杂原子键的有效方法。目前，通过安装精心设计的外加导向基团，这一策略也已经被广泛应用于脂肪酸衍生物的β-碳氢键官能团化。以脂肪酸β-亚甲基碳氢键活化为例，为了实现这一位置的C-H 键官能团化，化学家们通常需要预先安装具有强配位属性的双齿导向基来加速碳氢键活化进程，例如 Daugulis 课题组报道的氨基喹啉导向基；与此同时，通过开发一系列高效的配体，余金权课题组实现了使用简单的单齿类酰胺导向基对 β-亚甲基 C-H 键进行多样的官能团化。尽管如此，导向基团的预先安装和反应完成后的拆除增加了额外的合成步骤，从而降低了反应合成效率（图1A）。因此，开发一种由天然官能团（羧酸）导向的亚甲基C-H键活化是十分必要的。

图1. 研究背景。图片来源: J. Am. Chem. Soc.

在过去的十多年中，美国斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）的余金权教授课题组一直从事于由天然官能团（如游离羧酸、游离脂肪胺和天然酰胺）导向的配体控制的C-H键活化反应。通过开发高效的配体，该课题组在Pd(II) 催化的游离羧酸导向的 β-甲基 C-H 键活化方面实现了许多突破，一系列的转化，如芳基化、烯基化、氧乙酰基化等被先后报道。然而，尽管游离羧酸导向的β-甲基 C-H 芳基化很早就被开发，由游离羧酸导向的非环状底物的亚甲基C-H键活化反应仍颇具挑战（图1B）。最近，通过设计新型的双齿配体，该课题组实现了Pd(II)催化的羧酸β-亚甲基碳氢键活化，如脂肪酸α, β-脱氢反应（Science 2021, 374, 1281-1285，点击阅读详细）和二羧酸的位点选择性β-和γ-亚甲基内酯化反应（Science 2022, 376, 1481-1487，点击阅读详细）。然而，目前的进展仍然局限于亚甲基 C-H 键的分子内功能化。通过实现 β-亚甲基 C-H 键分子间官能团化可以迅速扩大分子的多样性。近日，该课题组报道了第一例 Pd(II) 催化的游离脂肪酸导向的 β-亚甲基 C-H 芳基化（图1C），相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，第一作者为Liang Hu博士和Guangrong Meng博士。

图2. 反应配体研究。图片来源: J. Am. Chem. Soc.

作者选择丁酸1a作为底物来探索配体对Pd(II) 催化的β-亚甲基 C-H 芳基化的影响（图2）。在没有配体的情况下没有获得所需的产物。类似地，使用有代表性的单齿吡啶类配体（L2）、单齿吡啶酮类配体（L3）和双齿MPAA配体（L4）也未能得到任何产物。随后作者将注意力转向之前帮助他们实现亚甲基 C-H 键的分子内功能化的基于吡啶酮的双齿配体。使用六元双齿螯合配体L5，作者成功观察到了21%的β-亚甲基芳基化产物。接下来作者筛选了一系列其他基于吡啶酮的六元双齿配体，但是反应产率都很低。当作者使用五元双齿配体（L7）时，反应产率被顺利提高到了62%，这一结果也进一步佐证了之前该课题组的发现：双齿配体咬合角对反应活性有重要的影响。

图3. 芳基碘化物底物范围。图片来源: J. Am. Chem. Soc.

在最优条件下，作者首先对各种芳基碘化物进行了测试（图3）。富电子和电子中性的芳基碘化物（3a-3f）有着较高的反应活性，而含有吸电子基团的芳基碘化物活性则相对较弱（3g-3l）。此外，间位取代和邻位取代的芳基碘试剂都是很好的偶联试剂（3m-3r）。除了取代的苯基碘化物外，该反应还可以耐受杂芳基碘化物（3t-3u）。随后，作者进一步测试了脂肪酸的底物范围（图4）。简单的直链和支链脂肪酸，例如天然存在的辛酸和 4-甲基辛酸，都可以得到较高收率的芳基化产物（4a-4e）。在 β位含有空间位阻的底物也是可以耐受的，但是产率略有降低（4f-4h）。在 γ 位置含有异丙基、环己基和环己基甲基的羧酸（4i-4k）以及带有氯和三氟甲基取代基的苯丙酸（4m-4o）都能以高产率转化为 β-芳基化产物。值得注意的是，β-亚甲基芳基化反应还可以顺利地在酮和酯存在下以中等收率（4s-4u）提供相应产物。为了进一步证明该反应的价值，平喘药seratrodast在标准反应条件，也可以顺利的进行β-亚甲基芳基化，以 52% 的产率（4y）得到目标芳基化产物。