南方科技大学徐明华团队Angew：Rh(I)/手性双烯新应用——高效合成手性五取代环丙烷- 大数跨境

南方科技大学徐明华团队Angew：Rh(I)/手性双烯新应用——高效合成手性五取代环丙烷

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2023-01-13

导读：南方科技大学徐明华教授团队将铑(I)/手性双烯催化体系进一步拓展，将其应用于颇具挑战的多取代的α-芳基重氮烯丙酯的不对称分子内环丙烷化反应中，成功实现了含双环[3.1.0]结构的五取代环丙烷类化合物的

环丙烷由于其独特的空间结构以及反应性，在合成化学及药物设计中受到广泛关注，此外，多取代的环丙烷结构存在于很多天然产物、药物分子以及生物活性分子当中，因此发展高效的合成方法用于各种取代的手性环丙烷的构建一直是化学家们最感兴趣的课题之一，其中，高取代手性环丙烷的构建仍是难点。近年来，化学家们相继发展了Rh(II)、Ru(II)、Co(II)、Cu(I/II)、Fe(II)等手性配合物催化的基于金属卡宾转移的烯烃环丙烷化反应构建手性环丙烷的方法，在不对称环丙烷化反应研究中取得了重要进展；然而，要同时控制环丙烷三个相邻碳立体中心实现高取代（五或六取代）环丙烷的催化不对称合成仍非常具有挑战性。其中，基于卡宾转移的分子内环丙烷化反应是合成高取代三元环最有效的方法之一，目前，针对多取代的α-重氮烯丙酯的不对称分子内环丙烷化反应的文献报道虽然较多，但方法普遍局限于构建二、三以及四取代手性环丙烷（图1），五取代手性环丙烷的催化不对称合成则仅有极少数几例报道，其中最为成功的是Doyle和周其林/朱守非教授团队通过设计独特的三取代环烯烃α-重氮乙酸酯作为卡宾前体的分子内环丙烷化，可以获得含五取代环丙烷结构的多并环手性化合物。

图1. 研究背景

南方科技大学徐明华教授团队长期致力于手性烯烃配体及不对称催化反应研究，近年来利用C₁-和C₂-对称的手性双烯为配体，在一价铑卡宾介导的不对称B-H插入，Si-H插入，C(sp²)-H/C(sp³)-H官能团化以及S-H插入反应研究中取得了一系列进展（J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 5268; J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 1498; J. Am. Chem. Soc. 2021. 143. 2608; J. Am. Chem. Soc. 2021. 143. 8583; Chin. J. Chem. 2021, 39, 1911; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202207008; Org. Chem. Front. 2022, 9, 3467）。近日，他们在前期工作的基础上，将铑(I)/手性双烯催化体系进一步拓展，将其应用于颇具挑战的多取代的α-芳基重氮烯丙酯的不对称分子内环丙烷化反应中，成功实现了含双环[3.1.0]结构的五取代环丙烷类化合物的高效构建。该方法的催化剂用量可以低至0.1 mol%，反应条件温和，操作简便，该工作近期发表于Angew. Chem. Int. Ed.。

图2. 基于Rh(I)卡宾的不对称分子内环丙烷化设计

与刚性八面体铑(II)配合物相比，低配位铑(I)配合物采用平面四方形结构，上下两个轴向位无配位。在多取代的α-芳基重氮烯丙酯参与的不对称分子内环丙烷化反应中，作者设想，这样铑(I)配合物中配体与α-取代基之间以及重氮底物的烯烃取代基之间的空间位阻可能较小，也许有利于环丙烷化反应中的过渡态；而手性烯烃配体双键上的两个相向的芳基取代基，可能可以帮助区分反应的立体选择性（图2）。

作者通过一系列条件优化，确定最优条件后，对一系列多取代的α-重氮烯丙酯底物的兼容性进行了考察（图3、图4）。这种对映选择性分子内环丙烷化反应具有广泛的底物范围，不仅适用于对称取代烯烃，对非对称取代烯烃也能很好的兼容；此外，吡啶、噻吩以及稠杂环底物也能取得优异的结果；有趣的是，通过转换底物中烯烃的顺反构型，可以实现相应非对映体的对映选择性制备。

图3. 芳基重氮异戊烯酯的底物范围

图4. 三取代或二取代α-芳基重氮烯丙酯的底物范围

为了进一步验证该反应出色的官能团兼容性，作者选取了一些具有烯丙醇结构的天然醇作为底物，如geraniol（香叶醇）、nerol（橙花醇）、trans-farnesol（反式-法尼醇）、phytol（植物醇）、dihydro-β-ionone（2H-β-紫罗兰酮），在标准反应条件下以优异的对映选择性和收率得到含γ-丁内酯及五取代环丙烷结构的类药分子，该方法可成为发现其他生物活性分子的简化途径。

图5. 天然醇衍生的α-芳基重氮烯丙酯的底物范围

之后，为了进一步体现所得到的五取代环丙烷化合物在合成上的应用和转化价值，作者对2a、4u、6a进行了克级制备反应（图6a）和大量的应用转化反应（图6b）；首先，对γ-丁内酯进行开环反应可以得到各种五取代环丙烷产物；其次，对γ-丁内酯进行一步不完全还原，得到环状半缩醛；半缩醛可以通过硅氢还原、Sakurai-type烯丙基化得到四氢呋喃类稠环衍生物；半缩醛也可以在Lewis酸或Brønsted酸条件下，通过S_N2促进的1,4-加成制备3,4-二氢吡喃类化合物；或者与Wittig试剂反应制备五取代烯基环丙烷，产物的对映选择性都能得到很好的保持。这些丰富的后期转化体现出该方法在五取代手性环丙烷类化合物制备中的极大应用潜力。

图6. 克级制备和应用转化

最后，作者通过密度泛函理论（DFT）计算发现（图7）：重氮酯上的芳环与手性双烯配体上的苯环之间的π-π stacking对反应的立体选择性控制起着关键诱导作用；值得注意的是，对TS2-1的过渡态计算表明，烯丙基双键内测的烯氢会指向铑催化剂的氯原子，且两个原子的距离较近，约为2.38 Å，使得在烯丙基双键内侧再引入取代基会与氯原子产生空间排斥，不利于反应发生，这与实验结果一致；此外，烯烃末端上的两个取代基指向均远离催化中心，这与反应底物范围广的结果也是一致的。结合实验结果和DFT计算，作者总结了反应的立体化学过渡态模型（图8），很好地解释了在Rh(I)/手性双烯催化下三取代烯丙基重氮酯的分子内不对称环丙烷化的立体化学控制机制。

图7. DFT计算

图8. 反应立体化学控制的过渡态模型

小结

在该工作中，徐明华教授团队利用其课题组发展的低配位态的一价铑/手性双烯催化体系，成功实现了颇具挑战的多取代α-芳基重氮烯丙酯的分子内不对称环丙烷化反应，该方法可以在非常温和的条件下实现，并且在0.1 mol%的催化剂存在下，高效、快速构建一系列含有三个连续立体中心（包括两个季碳手性中心）的双环/五取代环丙烷类化合物；产物通过官能团的多样性转化可以实现各种高光学纯度的五取代环丙烷化合物的合成。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Low Coordination State Rh(I)-Complex as High Performance Catalyst for Asymmetric Intramolecular Cyclopropanation: Construction of penta-Substituted Cyclopropanes

Junyou Zhang, Weici Xu, Ming-Hua Xu

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202216799

导师简介

徐明华教授，中科院百人计划、国家杰出青年基金获得者。博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，曾任中国科学院上海药物研究所研究员、课题组长、博士生导师，新药研究国家重点实验室研究员。2018年受邀加入南方科技大学，现任化学系和深圳格拉布斯研究院双聘教授，获深圳市国家级领军人才、广东省“珠江人才计划”领军人才称号。

主要从事有机不对称合成及手性药物方面的研究，致力于发展高效不对称催化方法用于手性药物绿色合成和小分子药物发现。在国内外核心学术期刊上发表论文140多篇，多个工作受到国际国内同行的关注和好评，30多次被选为研究亮点报道；申请国内外专利24项，授权16项（美国专利2项）。

曾获中国化学会青年化学奖（2005），首届药明康德生命化学研究奖（2007），中国科学院朱李月华优秀教师奖（2012），中科院优秀研究生指导教师（2013），上海市优秀学术带头人（2014），中国科学院特聘骨干研究员（2015），前沿有机化学亚洲核心计划讲座奖ACP Lectureship Award（日本3次、韩国、新加坡、泰国、台湾），以及法国斯特拉斯堡大学邀请教授、日本九州大学“Global 30”计划“Part-time Lecturer”、台湾国科会化学促进中心访问教授、日本北海道大学Hokkaido Summer Institute邀请教授等荣誉，入选中国化学会高级会员、英国皇家化学会会士。2014年获上海市自然科学一等奖，2016年获国家自然科学二等奖。

课题组长期招聘有机合成工作人员和博士后，从事有机不对称合成及创新药物的研究，详见课题组网页：

http://faculty.sustech.edu.cn/xumh/

https://www.x-mol.com/university/faculty/65964