【有机】钴催化环丁烯的非对映和对映选择性碳-碳键形成反应- 大数跨境

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2023-02-25

导读：中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室孟繁柯课题组进一步探索了环丙醇、炔烃、烯丙基三氟硼酸钾和环丁烯分子间的不对称碳-碳键偶联反应

手性环丁烷结构广泛存在于天然产物和药物分子中，也是有机合成中的重要合成中间体（图1a）。目前报道过的催化不对称合成手性环丁烷化合物的方法主要分为两类：（1）不对称闭环反应包括[2+2]环加成反应、环化反应以及多步扩环或缩环反应。（2）环丁烷的不对称官能团化包括环丁烷的导向官能团化以及环丁酮或环丁烯的立体选择性转化。目前已经实现了过渡金属催化硼化、芳基化、烯基化以及酰化手性环丁烷的合成，然而将炔基和官能化的烷基亲核试剂与环丁烯不对称偶联的方法仍然未知（图1b）。

中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室孟繁柯课题组一直致力于钴催化的不对称反应的研究。在前期的研究中，孟繁柯课题组发展了一系列钴催化新型不对称反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11049-11053；Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 2694-2698；Cell Reports Physical Science, 2021, 2, 100406；J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12755-12765；J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 5233-5240；Angew. Chem., Int. Ed. 2022, 61, e202205624）。2021年该课题组实现了钴催化环丙烯的不对称烷基化反应，可以高效及高立体选择性的构建手性环丙烷化合物。基于以上研究基础，该课题组进一步探索了环丙醇、炔烃、烯丙基三氟硼酸钾和环丁烯分子间的不对称碳-碳键偶联反应（图1c）。

图1. 催化不对称环丁烯的碳-碳键形成反应

首先使用商业可得的Co(OAc)₂和锌粉组合为催化剂，以1a和2a为模板底物对配体、溶剂和温度进行了考察，确定了反应的最优条件。以84%的收率高非对映及对映选择性得到手性环丁烷产物（图2）。

图2. 反应条件优化

对环丙醇底物范围进行了考察，发现带有强吸电子取代基的环丙醇以较低的收率和立体选择性得到目标产物。而带有供电子取代基的环丙醇则可以取得较好的反应效果。卤素和呋喃环均可以在反应体系中兼容。烯基和烷基取代的环丙醇都能以较高的收率、非对映选择性和对映选择性得到手性环丁烷化合物（图3）。作者也尝试了钴催化环丙醇与含有季碳中心的惰性环丁烯的偶联反应。不同芳基和烷基取代的环丙醇都可以区域专一的得到环丁烷产物。带有杂原子（O，S）的环丁烯也能以82-88%的收率得到产物（图4）。

图3. 底物范围拓展

图4. 惰性环丁烯底物拓展

作者使用Co(OAc)₂和锌粉为催化剂，以1d和8a为模板底物对配体、溶剂和温度进行了考察。发现反应在40 ℃下便能高非对映及对映选择性得到炔基取代手性环丁烷产物（图5）。

图5. 炔基化反应条件优化

接着对该底物范围进行了考察，不同烷基、芳基和杂环保护的环丁烯均可以高非对映及对映选择性的得到炔基取代的环丁烷产物。无保护的环丁烯也能以96%的收率得到目标产物（图6）。

图6. 炔基化反应底物范围拓展

作者选用1d和烯丙基三氟硼酸钾作为标准底物，碘化钴为钴源，(S,S)-BenzP*为配体，甲醇为质子源，DMA为溶剂，在70 ℃下反应16个小时，得到了四元环开环后的共轭二烯产物。对该底物范围进行考察，发现不同烷基、芳基和杂环保护的环丁烯均能高对映选择性得到目标产物（图7）。

图7. 烯丙基化反应底物范围拓展

作者对手性环丁烷产物进行了丰富的官能团化（图8）。

图8. 产物官能团化

平行动力学实验表明质子转移步可能不是反应的决速步。首先使用了氘代甲醇作为质子源进行反应，产物被氘代的位置为无取代基的羰基α位，两个氢的氘代率分别为48%和35%，其他位置的氢并未发现氘代（图9e）。这可能说明了反应可能涉及烯醇钴物种被质子源淬灭的过程。随后使用全氘代的烯丙基氟硼酸钾作为底物进行反应，除了烯烃上存在氘原子，在烯烃的烯丙位中的两个氢原子也有一个氘代率为93%的氢，而另一个氢的氘代率小于5%（图9f）。添加BHT没有抑制该反应表明反应中可能不包含自由基的历程（图9g）。

图9. 机理实验

作者提出了该反应的可能的机理：醋酸钴与环丙醇配位后经历分子内脱质子后β-碳消除得到高烯醇钴中间体。该中间体与环丁烯配位后插入再质子化得到手性环丁烷产物（图10a）。醋酸钴与炔烃配位后脱质子得到炔基钴中间体，该中间体与环丁烯配位后插入再质子化得到炔基取代的环丁烷化合物（图10b）。烯丙基钴中间体与环丁烯配位后插入，接着发生1,3-钴迁移、β-碳消除及质子化得到环丁烷开环产物（图10c）。

图10. 反应可能的机理

小结

孟繁柯课题组通过高烯醇钴、炔基钴和烯丙基钴中间体实现了环丁烯的不对称碳-碳键形成反应。反应不需要高敏感度的有机金属试剂。这些过程有助于快速构建广泛的高对映选择性的有机合成砌块。机理研究表明，烯丙基加成过程中发生了不寻常的1,3-钴迁移和随后的β-碳消除串联过程。这些新发现为钴催化建立了新的反应模式，并扩展了亲核试剂多样性，实现了环丁烯的高立体选择性转化。这可能为设计钴催化的新模式开辟新的领域，推进了有机钴化学的前沿。

该研究得到国家自然科学基金委、上海市科委、中国科学院、上海有机所和金属有机化学国家重点实验室的大力资助。

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