【有机】祝介平课题组JACS：对映选择性全合成(+)-Stephadiamine- 大数跨境

【有机】祝介平课题组JACS：对映选择性全合成(+)-Stephadiamine

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2023-03-07

导读：瑞士洛桑联邦理工学院Jieping Zhu (祝介平) 教授课题组成功实现了(+)-stephadiamine的不对称全合成

活性天然产物研究一直是新药开发的重要来源。在传统中药中，千金藤属植物常被广泛用于治疗哮喘、痢疾、发烧和疟疾等疾病，分离自千金藤属植物的哈苏巴南类生物碱因而受到合成化学家们的广泛关注。通常，哈苏巴南类生物碱含有一个共同的氮杂[4.4.3]propellane核心骨架，而stephadiamine是其中唯一一个核心骨架结构比较特殊的生物碱。(+)-Stephadiamine 是1984年Ibuka等人从千金藤Stephania japonica 分离出来的norhasubanan类生物碱，其绝对构型通过自身及其衍生物的X-ray单晶确定。结构上，该分子具有[4.3.3]propellane核心骨架和跨环的δ-内酯结构，同时含有四个立体中心，包括一个全碳季碳 (C13) 和两个α-叔胺的杂季碳 (C7和C14)，合成上具有很高的挑战性 (图1)。近日，瑞士洛桑联邦理工学院Jieping Zhu (祝介平) 教授课题组成功实现了(+)-stephadiamine的不对称全合成，相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上。

图1. Stephadiamine和代表性的哈苏巴南生物碱

Jieping Zhu (祝介平) 教授课题组对天然产物全合成中使用硝基作为活化基团、潜在的氨基和亚硝基一直有着非常浓厚的兴趣。为了更多挖掘硝基化学的魅力，设想利用硝基来替代羟胺，从γ-硝基酮化合物选择性还原原位生成硝酮，进而发生后续的串联环化反应。基于此设想，作者综合运用去芳构化对映选择性的Michael加成和选择性硝基还原环化生成硝酮串联[3+2]环加成反应，立体专一性地构筑[4.3.3]propellane核心骨架，通过Curtius重排反应成功引入α-叔胺，最后利用可见光促进的苄位碳氢键氧化和后期分子内酯交换策略完成了该分子的合成 (图2)，具体如下文所述。

图2. 逆合成分析

作者从萘酚8出发，先烯丙基化再区域选择性的Claisen重排得到化合物6，利用去芳构化的对映选择性Michael加成反应以高对映选择性构建含季碳中心的烯酮10 (66%产率，94% ee值)。Lemieux-Johnson氧化选择性切断末端烯烃成醛，和Meldrum’s acid经还原型Knoevenagel缩合反应制备化合物11，随后1,4-还原，再和Eschenmoser’s salt反应得到关键串联反应的前体γ-硝基酮5。通过条件筛选发现，连二亚硫酸钠可以选择性还原硝基成羟胺，原位和酮羰基缩合生成硝酮14，再和分子内的α,β-不饱和酯发生1,3-偶极环加成反应，从而以63%收率立体专一性地构筑五环骨架4。这一还原环化串联过程，一步高效地构建了三根化学键 (C−N、C−O和C−C键) 和双季碳中心 (图3)。

图3. 合成五环骨架4

制得化合物4之后，还原切断N−O键合成氨基醇15，一锅法氨基甲酰化和伯醇氧化以84%收率实现化合物16的合成。而后经Lindgren−Kraus氧化成羧酸3，再通过转化成酰基叠氮，在烯丙醇溶液中直接加热至80度发生Curtius重排进而成功引入邻位α-叔胺。拿到化合物18之后，需要进行苄位的氧化以完成后续内酯环的构建。常规的苄位羟基化、溴化和羰基形成遇到很多问题，并不能有效制备所需产物，而经过改进的可见光促进的苄位碳氢键氧化可以高效地实现这一目标，以83%收率制备羰基化合物19。而后在甲醇中进行Luche还原，以86%收率高立体选择性地得到β-羟基化合物20，同时伴有少量的甲酰胺和羰基均被还原的产物2。紧接着甲酰胺还原得到化合物2，经NaH促进的分子内酯交换高效构筑内酯环，最后通过钯催化脱Alloc保护，成功完成了(+)-stephadiamine的合成 (图4)。