脂肪醛广泛存在于生物活性分子中并且是重要的有机合成砌块（图1a）。过渡金属催化的氢甲酰化反应使用合成气（一氧化碳/氢气）作为甲酰金属络合物的前体，有着广泛的合成应用。氮杂环卡宾催化则可以实现从D-(+)-葡萄糖到甲酰阴离子等价物的转化。尽管这些方法行之有效，但是过渡金属催化的氢甲酰化反应需要精心设计的配体，而甲酰阴离子等价物的加成反应仅适用于查尔酮类底物。自由基氢甲酰化反应提供了一种有吸引力的替代策略，然而目前只有很少几例通过高能量光照或者电解的甲酰自由基的生成条件报道。在这些反应条件中，许多平行反应同时发生，使得甲酰自由基至今没有合成上的应用，这与被广泛研究的芳基/烷基取代的酰基自由基合成应用形成强烈的对比（图1b）。缩醛自由基作为保护的甲酰自由基等价物替代方案被发展，但是缩醛基团的去保护释放醛基需要强酸，这与许多敏感官能团不相容。Kaiser早期报道了短波长的紫外光照射氯气/氧气可以生成氯自由基，再后续拔去氯甲烷上的氢原子生成氯甲基自由基。经过进一步的氧化，氯甲基自由基得到高度不稳定的α-氯甲氧自由基，最终转化为甲酰自由基（图1b）。然而，这种方法仅能得到一氧化碳和氯化氢作为最终产物，没有合成上的应用。
最近，中国科学院上海有机化学研究所陈以昀课题组报道了第一例可见光催化温和条件下生成甲酰自由基进而选择性合成脂肪醛，并与郑州大学蓝宇课题组合作对甲酰自由基生成的机理进行了研究。该反应的甲酰自由基前体α-氯-N-甲氧基邻苯二甲酰亚胺化学性质稳定且易得，可以在常温常压下对缺电子烯烃进行自由基氢甲酰化反应选择性地合成脂肪醛。机理实验和理论计算验证了氯甲氧自由基通过氯化氢偕同消除反应生成甲酰自由基。相关论文发表于Angew. Chem. Int. Ed.。
图1. 脂肪醛的合成和甲酰化试剂
陈以昀课题组在2015年首次报道了N-烷氧邻苯二甲酰亚胺在可见光催化汉斯酯还原条件下产生烷氧自由基的合成策略，并率先实现了δ位C(sp3)碳氢键的烷基化与烯基化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1872），以及β位C(sp3)-C(sp3)碳碳键断裂烷基化与烯基化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 12619）。目前，N-烷氧邻苯二甲酰亚胺的可见光催化产生烷氧自由基策略已被国际国内同行广泛应用，包括惰性键官能化、不对称催化、天然产物关键合成步骤等重要合成领域。陈以昀课题组除了继续深入研究广为人知的烷氧自由基1,5-HAT及β断裂反应性质，一直致力于探索并发展烷氧自由基的新化学反应性，前期发展了烷氧自由基的1,2-HAT反应性并实现了α位C(sp3) 碳氢键的烷基化反应（iScience 2020, 23, 100755）。
在这些工作的基础上，α-氯-N-甲氧基邻苯二甲酰亚胺生成甲酰自由基并发生烯烃氢甲酰化的反应被首次发现。甲酰自由基前体α-氯-N-甲氧基邻苯二甲酰亚胺1可以71%的产率，从N-羟基邻苯二甲酰亚胺和氯溴甲烷一步合成得到，并且轻松放大到克级规模。在汉斯酯（Hantzsch ester, HE）作为还原剂以及fac-Ir(ppy)3作为光敏剂的光催化条件下，1可以生成α-氯甲氧自由基。通过条件优化，乙腈作为溶剂可以得到76%的丙烯酸苄酯的氢甲酰化产物3，并且副产物减少（72%分离产率）。此反应对水不敏感，空气条件下产率会稍下降。汉斯酯和光照对反应都是至关重要的，该反应可以顺利地以74%的分离产率放大到2 mmol的规模。
接下来，作者考察了以1为甲酰化试剂时，反应的底物普适性。使用带有敏感官能团（如硅醚、末端炔烃和烯烃）的不同丙烯酸酯7b-15b为自由基受体，可以45%-86%的产率得到氢甲酰化产物7-15，为过渡金属催化的氢甲酰化反应提供了很好的补充。苯酚取代的丙烯酸酯14b和15b作受体时，产率稍高，分别为68%-86%。α取代和β取代的丙烯酸酯12b和13b为自由基受体时，反应产率略微降低到45%-56%。丙烯酰胺16b-17b的氢甲酰化产率为55%-56%。烯基砜18b可以84%的产率顺利反应得到3-砜基醛产物18。不同种类芳基/烷基取代的乙烯基酮19b-24b也是合适的自由基受体，可以55%-82%的产率得到4-羰基醛产物19-24。此反应的烯烃底物包括丙烯酸酯、丙烯酰胺、烯基砜和烯基酮，比已知的甲酰阴离子等价物的氢甲酰化反应有更广阔的合成应用前景。
图2. 氢甲酰化的底物范围。
从氧化还原电势测量结果来看，带有不同α位取代基的N-甲氧基邻苯二甲酰亚胺1, 4, 5, 6的还原电势都在fac-Ir(ppy)3的氧化电势范围内。同样地，α-氯-N-甲氧基苯并三氮唑25的还原电势是Ep = -0.13 V（vs SCE in MeCN），可以得到42%的目标产物3（图3a）。荧光淬灭实验表明汉斯酯淬灭激发态的fac-Ir(ppy)3比底物1和2更有效。作者接着考察了反应中可能生成甲醛中间体通过分子间HAT路径产生甲酰自由基的可能性。在苯甲醛26和底物1的交叉实验中，只有甲酰自由基加成的产物3被观察到，产率为70%，而从苯甲醛26产生苯甲酰自由基的加成产物没有被发现，这个结果排除了分子间HAT的反应路径（图3b）。作者也合成了氘代α-氯-N-甲氧基邻苯二甲酰亚胺28，它可以75%的产率得到氘代甲酰基加成产物29。使用氘代汉斯酯30，则可以52%的产率获得氘甲酰化产物31（图3c）。当使用N-D取代的汉斯酯或者氘水作为添加剂时，反应不受影响，氘甲酰化的产物也没有被观察到。这些结果说明氢甲酰化反应的氢来源于汉斯酯的分子间HAT，并且甲酰阴离子不太可能存在于反应中。反应的量子产率测量结果为7.0，说明存在链式反应。
图3. 机理研究
基于实验结果，作者认为α-氯甲氧自由基生成甲酰自由基值得作为基元步骤进一步研究。为此，他们利用密度泛函理论（DFT），在M06-2X/6-31G（d）/IEF-PCM(MeCN) 水平下进行了计算。计算结果显示，α-氯甲氧自由基中间体32的自由基位于氧原子上（自旋密度约为0.907），这可能是驱动其C-Cl键断裂生成甲酰基自由基的动力。如图4a自由能剖面图所示，HCl的偕同消除经过三元环过渡态33ts发生，活化能垒为12.7 kcal/mol（红线）。在分步路径中，C-Cl键发生均裂的过渡态37ts活化能垒为15.0 kcal/mol，生成的氯自由基会与甲醛中间体38通过氢原子转移过渡态39ts生成甲酰自由基34（蓝线）。此外作者还计算了通过过渡态40ts的C-H键断裂和通过过渡态35ts的1,2-HAT路径生成甲酰基自由基的可能性。但由于40ts和35ts的活化能垒较高，这两条路径基本被排除。
过渡态33ts和37ts活化能垒相差2.3 kcal/mol，且二者C-Cl键长较为接近，分别为2.267Å和2.230Å（图4b），这表明C-Cl键的振动可能决定反应机理。于是作者基于量子轨迹平均场（QTMF）方法对这一过程进行了动力学轨迹模拟。如图4c所示，作者计算了从基态α-氯甲氧自由基32开始的二十条轨迹。其中十六条轨迹显示C-Cl键的伸长和C-H键的断裂同时发生，即协同反应路径（红线）。只有两条轨迹显示了分步路径，即C-Cl键首先断裂（蓝线）。有趣的是，还有两条轨迹表明了类协同路径，即反应由C-Cl键断裂引发，伴随着氯自由基离去的同时，拔去甲醛氢原子的路径（绿线）。总之，HCl的偕同消除是生成甲酰基自由基的主要的反应路径，但也不能完全排除分步和类协同的路径。
图4. 理论计算和可能的反应机理。a) 生成甲酰自由基的自由能剖面图；b) 过渡态33ts和37ts的三维结构（距离：Å）；c) 量子动力学研究的二维投影图；d) 提出的反应机理
综上所述，作者报道了第一例通过自由基氢甲酰化选择性合成脂肪醛的反应。反应在温和的可见光催化条件下，由α-氯-N-甲氧基邻苯二甲酰亚胺生成甲酰自由基。该反应适用于丙烯酸酯、丙烯酰胺、烯基酮、烯基砜等缺电子烯烃，并且可以兼容α与β位的烯烃取代基。反应条件温和，对水氧均不十分敏感，可以兼容端烯、端炔、硅醚等化学敏感基团。实验与计算结果表明氯甲氧自由基经历的氯化氢偕同消除机理能量最低，是生成甲酰自由基的最可能路径。该反应是首例可应用于有机合成的甲酰自由基生成反应，为常温常压的氢甲酰化反应提供了全新的自由基反应思路。
该研究工作发表于Angew. Chem. Int. Ed.，上海有机所刘丹、杨恺（郑州大学）、房地为共同第一作者，郑州大学蓝宇与上海有机所陈以昀为共同通讯作者。上述研究工作得到国家自然科学基金委、中国科学院创新交叉团队项目、中国科学院战略性先导科技专项（B类）、上海市科委、生命有机化学国家重点实验室的大力资助。
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Formyl Radical Generation from α-Chloro N-Methoxyphthalimides Enables Selective Aldehyde Synthesis
Dan Liu1, Kai Yang1, Di Fang1, Shi-Jun Li, Yu Lan*, and Yiyun Chen*
Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202213686
导师介绍
陈以昀
https://www.x-mol.com/university/faculty/15580
