【有机】催化我能行：硼催化远程[3+2]环加成反应- 大数跨境

X-MOL资讯

2022-11-26

导读：西安交通大学李鹏飞教授课题组提出了自由基经杂芳环透射传递的概念，利用简单的联硼酸酯为催化剂前体，实现了远程启动的4-吡啶基环丙烷与烯烃和炔烃的 [3+2] 反应。

注：文末有研究团队简介及本文科研思路分析

环状结构如吡啶、环戊烷或者它们的组合在小分子药物和天然产物中是重要的结构单元。同时，双环[2.1.1]己烷化合物也作为邻位或间位取代苯的三维生物电子等排体而受到药物研发领域的重点关注。然而现有合成多取代环戊烷、双环[2.1.1]己烷的方法往往步骤较长、操作复杂，且取代类型较少。因此，发展快速、模块化构建带有吡啶取代五元碳环及双环[2.1.1]己烷类化合物的方法对拓展药物结构空间具有重要的价值。

环丙烷与烯烃的[3+2]环加成反应提供了直接、模块化且原子经济性高的合成环戊烷的方法，因此近年来吸引了广泛的关注。然而一个普遍存在于环丙烷底物上的局限性始终存在。针对已知[3+2]环加成反应依赖于近程启动基团的局限性，近日，西安交通大学李鹏飞教授课题组提出了自由基经杂芳环透射传递的概念，利用简单的联硼酸酯为催化剂前体，实现了远程启动的4-吡啶基环丙烷与烯烃和炔烃的 [3+2] 反应。该反应提供了一种模块化、原子经济、无金属参的高效一步合成吡啶取代环戊烷、环戊烯以及双环[2.1.1]己烷的新方法。

在最优条件下，作者对吡啶三元环底物及烯烃、炔烃的适用范围进行了充分考察。结果表明，反应对于多种多样取代的底物都能得到较好的收率，可以兼容一系列药物分子的后期官能团化。当使用吡啶基双环[1.1.0]丁烷为反应物与烯烃反应时，在大多数情况下能以高收率获得传统方法难以获得的吡啶取代双环[2.1.1]己烷。

最后，通过一系列机理实验和DFT计算研究，作者提出了反应的催化机理，包括硼中心自由基引发的单电子透射传递、吡啶去芳化、[3+2]自由基环加成、吡啶再芳香化和硼自由基转移的过程。这一远程自由基透射传递的概念有效利用了N与B之间的电性互补特征，不仅为合成相关复杂环状化合物提供了独特方法，还为芳环化合物远程触发反应提供了新策略，也为主族元素催化的发展提供了新思路。

这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章的第一作者是西安交通大学博士研究生徐鸣，通讯作者为西安交通大学李鹏飞教授。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Diboron(4)-Catalyzed Remote [3+2] Cycloaddition of Cyclopropanes via Dearomative/Rearomative Radical Transmission through Pyridine

Ming Xu, Zhijun Wang, Zhaohui Sun, Yizhao Ouyang, Zhengwei Ding, Tao Yu, Liang Xu, Pengfei Li

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202214507

李鹏飞教授课题组简介

李鹏飞教授课题组长期致力于硼化反应的研究（Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1822; J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 8058; Chem. Sci. 2016, 7, 3676; J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 91; Org. Lett. 2017, 19, 2770; Nat. Commun. 2020, 11, 792; ACS Catal. 2021, 11, 7339.），并通过理论计算系统研究了硼中心自由基的稳定性及反应性（Chem. Eur. J. 2014, 20, 1630）。在多年来硼化学和新催化反应研究基础上，提出一种以硼中心自由基代替过渡金属催化剂的思路，实现了底物范围远超相关金属催化剂的环加成反应（JACS, 2022, 144, 8870）。

李鹏飞教授课题组主页：

https://gr.xjtu.edu.cn/en/web/lipengfei/home

https://www.x-mol.com/groups/lipengfei

李鹏飞教授简介

李鹏飞，男，西安交通大学前沿科学技术研究院教授、博士生导师，基础交叉研究中心副主任。2004年在南开大学获得硕士学位，2010年博士毕业于德国海德堡大学，同年到美国麻省理工学院从事博士后研究。2011年底加入西安交通大学，主要研究方向为主族元素化学和均相催化有机合成。已主持国家自然科学基金项目5项及陕西省杰出青年基金。至今在Chem，J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，Chem. Soc. Rev.等国际著名刊物上发表SCI论文60余篇，已授权发明专利6项，参编英文专著两部。曾获亚洲核心计划讲座奖、德国蒂姆化学期刊奖、英国皇家化学会Chem. Commun.新兴科学家、陕西省“青年科技新星”、西安交通大学A类青年拔尖人才、仲英青年学者等荣誉。荣任Chinese Journal of Chemistry期刊青年编委，2019年中国化学会元素周期表年元素代言人。

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：如上所述，我们的研究兴趣主要与硼相关，在本课题组先前的工作基础上，我们构想能不能将“硼催化”用于解决一些实际问题？比如今年年初我们报道的高效合成多取代环戊烷的工作（JACS, 2022, 144, 8870）。但对于受到药物研发领域的重点关注的吡啶取代五元碳环及双环[2.1.1]己烷类化合物的合成，目前没有高效的方法能够直接制备，因此我们又提出了自由基经杂芳环透射传递的概念，首次实现了远程启动的4-吡啶基环丙烷与烯烃和炔烃的 [3+2] 反应，有效地解决了上述问题。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：本项研究中最大的挑战之一来自于如何实现用给电子吡啶来均裂联硼酸酯产生自由基？而先前文献报道的例子无一例外的都是吸电子吡啶均裂联硼酸酯产生自由基。我们带着一种“明知不可为而为之”的大胆尝试心态，最终实现了我们的目标反应。当然这背后的深层次原因我们在原文中做了一系列的机理实验和计算论证。

Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？

A：首先从概念上来讲，我们提出了自由基经杂芳环透射传递的概念，这一远程自由基透射传递的概念为芳环化合物远程触发反应提供了新策略，也为主族元素催化的发展提供了新思路。

其次从方法学角度来讲，该反应提供了一种模块化、原子经济、无金属参的高效一步合成吡啶取代环戊烷、环戊烯以及双环[2.1.1]己烷的新方法。

因此，新的概念也许能够对从事远程键的活化的同行们有一定启发；而这一方法能够制备现有方法难以制备的吡啶取代五元碳环及双环[2.1.1]己烷，所以这类化合物本身会受到药物研发机构的重点关注而存在潜在应用前景。

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