Sigman与Toste合作Chem：数据科学助力新型手性磷酸催化剂发展- 大数跨境

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2023-04-05

导读：犹他大学Matthew Sigman团队与加州大学伯克利分校Dean Toste团队通过数据科学提出了一个简约的点手性磷酸骨架案例。

自从Akiyama和Terada分别在2004年独立报道了手性Brønsted酸催化的不对称Mannich反应以来，BINOL衍生的手性磷酸（CPAs）已成为有机催化的支柱，该类催化剂目前也实现了商业化。近日，犹他大学Matthew Sigman团队与加州大学伯克利分校Dean Toste团队另辟蹊径，在Cell Press细胞出版社Chem 期刊上发表了题为“Data Science Enables the Development of a New Class of Chiral Phosphoric Acid Catalysts”的最新研究。在这项工作中，该团队通过数据科学提出了一个简约的点手性磷酸骨架案例。

图1. 传统BINOL-型手性磷酸催化剂与本文工作

BINOL型手性磷酸（CPAs）的优势在于其刚性、界限分明的手性环境，因此，Brønsted酸催化剂的设计集中于发展更大立体位阻的手性磷酸催化剂（图1A）。于是，对于此类催化剂的优化往往是向其骨架上引入较大位阻的取代基，从而形成界限更加分明的手性口袋。尽管该方法有助于实现高的对映选择性，但较大的空间位阻使得合成工作复杂化，也限制了催化剂多样化和进一步优化的可能。此外，对关键过渡态结构的研究发现，催化剂与底物之间非共价相互作用（NCIs）往往在立体选择性方面发挥着重要作用。这些相互作用很难预判，因此导致了催化剂对底物结构的依赖性。为了解决这一难题，作者希望可以开发一类可选的、通过非共价相互作用而非依赖于刚性手性环境诱导立体选择性的手性磷酸催化剂（图1B）。因此，本文报道了一个工作流——通过选择和评估一系列不同种类且有代表性的催化剂，以期快速了解与选择相关催化剂特征（图1C）。由于目前报道显示8-氨基喹啉1的转移氢化反应选择性不高（最高86:14 er），于是作者选择该反应作为基准开展研究。

图2. 本文工作流

为了在计算和实验上有效地评估这种独特的催化剂骨架，作者期望开发一个工作流来识别关键的催化剂特征，进而实现两个目标：指引催化剂骨架的进一步优化、解析反应的选择性成因。于是，作者使用数据科学技术开发了一个具有各种分子特性的初始训练样本集，其结构多样性可以为感兴趣的反应提供多种选择，并有助于优化催化剂骨架，理解反应机制。因此，为了评估该假设并且探索更多可能性，作者设计了一个组合的、片段驱动的工作流（图2）。

首先，作者构建了一个包含商业可得的羧酸、酰氯、磺酰氯以及对称仲胺的模拟库，生成了>300000个潜在片段组合（图2-I）。通过建立所有组合的定量构效关系（QSAR）结构描述符，使用主成分分析（PCA）和无监督机器学习算法筛选，最终获得约1100个候选结构，并用计算化学描述了其优化构象。为了描述由单个片段结构变更而产生的整体效应，作者获取了其量子力学及结构的参数（每个催化剂91个描述符，图2-II）。基于这些参数，候选结构被映射到化学空间中，随后基于反应路径适用性和片段成本进行手动筛选，作者得到了20种具有不同分子特性的催化剂训练样本集（图2-III, 2-V），并将每个催化剂经过9步合成获得（图2-IV）。作者在文中强调了计算机算法在成本控制以及快速探索可用化学骨架结构方面的绝对优势。

表1. 筛选所得的催化剂

随后，作者基于8-氨基喹啉1的转移氢化反应对所筛选催化剂的对应立体选择性进行考察（表1），得到与主成分分析（PCA）初始训练样本集预测一致的结果，即从外消旋到93.5:6.5 er的对映选择性（Entry 9, P19）。这表明该策略在催化剂的设计过程中提供了可能的优化途径。作者发现所有含磺酰胺片段的催化剂都取得了良好的选择性（>85:15 er），表明磺酰胺片段有助于提高反应的立体选择性。关注到未呈现对映选择性的催化剂（表1中标红），作者认为可能存在一个关键的结构特征，决定了催化剂是否具有立体选择性。

图3. 非选择性与选择性催化剂性质

作者接下来利用数据科学深入探究了这种选择性差异原因（图3A左），于是，一组更加全面的催化剂描述符被收集起来。由于训练样本集的选择是基于单一的、分子力学优化的构象和骨架固有的灵活性以及每种催化剂的构象，作者使用一个更加严格的计算方法推导出适用于解释数据科学应用的参数（图3A右）。通过比较非选择性（P15）和选择性（P19）催化剂的静电势（ESP）图，发现酰胺/磺酰胺氧原子（O_R1）位置存在负电荷积聚，而叔酰胺似乎对观察到的阈值影响不大（图3B）。

图4. 统计模型的开发

作者使用多重线性回归（MLR）模型来探究转移氢化反应的立体选择性，以深入了解传递选择性的重要特征，并为进一步优化催化剂提供基础。由于数据集大小有限，通过使用集成衍生的分子描述符，作者选择了11个具有立体选择性的催化剂用以训练计算模型。通过应用正向逐步线性回归，得到了一个统计保真度较好的双参数模型（图4A）。作者在研究具有较高量级系数的描述子时（Hirshfeld charge），观察到与选择性呈负相关的关系，表明酰胺/磺酰胺氮（N₁）位置的负电荷增加与选择性提高有关（图4B）。

图5. 三种含磺酰胺片段的催化剂的对比研究

在初步建立计算模型后，作者期望通过磺酰胺类催化剂促进转移氢化反应的高对映选择性，从而预测磺酰胺类催化剂验证集的可行性。作者对三类含不同立体位阻的磺酰胺类催化剂进行了新的筛选（图5）。在使用该模型对每种新催化剂进行预测时，作者发现催化剂V3具有较好的选择性（预测值：94:6 er）。实验结果表明V3确实是8-氨基喹啉1的转移氢化反应的最优催化剂（95:5 er），这也反映了计算模型预测的准确性。此外，作者发现芳基磺酰胺对产物的选择性是非必需的，但当存在环烷基磺酰胺（V1）时，产物对映体选择性有所降低。

图6. 理论计算探究磺酰胺类催化剂的氢键作用

由于磺酰胺类催化剂的选择性优于酰胺类催化剂，作者对七种磺胺类催化剂进行分析，从而探讨其对映选择性差异。根据统计模型，作者推测磷酸盐氧负离子部分电荷与各亚类催化剂之间的选择性差异有关。于是，作者重新考察ChelpG O₂参数，并观察到与选择性强相关的单变量（R²= 0.89，图6A）。作者认为这部分电荷可能与使共轭碱更稳定的分子内氢键有关。该作用方式可以增强相应酸的酸性，这与先前报道的Brønsted酸辅助的脲催化剂以及脲与硫脲协同催化的作用方式有些相似，但不完全相同。

为了探究这一假设，作者采用DFT理论计算来分析磺胺催化剂之间潜在的稳定机制。与这一假设相一致的是，作者在基态结构中发现了几个分子内氢键网络，该氢键网络可能用于将手性信息传递给磷酸盐（图6B）。作者发现：所有含磺酰胺片段的催化剂的次甲基C-H和上部的P=O键之间都有一个共同的CH…O氢键相互作用。

图7. 手性磷酸训练样本集在其它反应中的应用

最后，作者探究了该类手性磷酸催化剂在催化其它类型反应的可行性，作者选用了先前报道过的阻转选择性环化脱水反应和氧杂环丁烷去对称化反应（图7A）。实验结果表明文中所提出的分类参数（ChelpG O_R1）也适用于这两个反应，进一步显示了O_R1局部电荷的实用性，以及评估候选催化剂的可行性（图7B）。

综上所述，作者在本文中以8-氨基喹啉的转移氢化为基准，将数据科学技术用于设计并筛选不同结构的催化剂。作者利用单变量分类算法和多元线性回归，对获得高选择性所需的关键催化剂特征进行了去卷积，建立了一个能够预测非固定催化剂选择性的简约催化剂模型。所建立的MLR模型推断出的磺胺类催化剂在催化8-氨基喹啉1转移氢化反应时表现出高对映选择性（高达95:5 er）。作者在文中强调了数据科学在解释实验结果以及提供关键催化剂特征时的优势，这些技术随后也被成功地应用于另外两类反应。综上，本篇研究通过理性设计与数据科学结合，为开发和设计高效催化剂以提高反应性提供有力指导。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Data science enables the development of a new class of chiral phosphoric acid catalysts

Jordan P. Liles, Caroline Rouget-Virbel, Julie L.H. Wahlman, René Rahimoff, Jennifer M. Crawford, Abby Medlin, Veronica S. O’Connor, Junqi Li, Vladislav A. Roytman, F. Dean Toste, Matthew S. Sigman

Chem, 2023, DOI: 10.1016/j.chempr.2023.02.020

（本稿件来自Cell Press）

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