【超分子】南佛罗里达大学刘文奇团队：运用动态共价方法高效合成水溶性高亲和力仿生葡萄糖受体- 大数跨境

【超分子】南佛罗里达大学刘文奇团队：运用动态共价方法高效合成水溶性高亲和力仿生葡萄糖受体

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2023-04-08

导读：美国南佛罗里达大学的刘文奇研究团队成功研制出一种具备高亲和力和选择性的仿生葡萄糖受体DMPT2+•2Cl–

在生物学领域，碳水化合物在能量储存、细胞间通信和免疫应答等关键生物过程中发挥着重要作用。合成具有结合碳水化合物能力的仿生受体对研究碳水化合物生物功能、开发新型治疗和诊断试剂有着巨大潜力。特别是针对葡萄糖的仿生受体研发，对于糖尿病患者血糖水平的监控具有重要意义。然而，由于葡萄糖的高亲水性以及与水分子团簇和其他糖分子的结构相似性，实现在水环境中具有高亲和力和选择性识别依然具有挑战性。

目前，已经发展出两种在水中有效结合葡萄糖的合成分子方法。一种方法是利用苯硼酸（PBA）与葡萄糖形成共价键。由于其结构简单，PBA已广泛应用于葡萄糖传感和葡萄糖响应材料的研究。然而，许多研究仍然受到低葡萄糖亲和力的困扰，这限制了最终材料的响应性。此外，许多PBA对非葡萄糖底物（如麦芽糖、半乳糖和乳酸）具有更高的选择性，这可能影响PBA传感和治疗应用的特异性。在水环境中结合糖的另一种方法涉及使用基于非共价作用的仿生分子受体。在这个领域，典型的例子是Davis课题组研发的寺庙形状的分子受体，简称分子庙（molecular temple）。这些分子庙的一般结构由两个平行的芳香面板和指向空腔的若干带有极性官能团的柱子组成。这些结构特征旨在匹配糖的官能团分布：其C-H键位于轴向直键，而-OH基团位于平键。分子庙的柱子与平键位置的-OH基团有效地形成氢键，而平行的芳香面板通过疏水作用与C-H直键建立[C-H•••π]相互作用。尽管分子庙在性能上具有很大优势，但在葡萄糖响应材料和传感器制备领域尚未得到广泛应用，原因主要包括：（1）这类受体的大环状特性导致合成产率较低且纯化困难；（2）制备过程需要复杂的合成步骤，进一步降低了产率和可获得性；（3）为提高水中的结合亲和力，需要利用大型离子树枝状聚合物来增加受体的溶解度，这使得将受体与其他分子骨架连接变得具有挑战性；（4）当酰胺作为分子庙的支柱时，大部分受体在糖结合亲和力和选择性方面仍然表现不佳。若能攻克这些难题，将极大地推动这些分子在葡萄糖响应材料及传感器方面的应用与发展。

图1. 仿生分子庙结构跟静电势图

为了解决前述问题，美国南佛罗里达大学的刘文奇研究团队成功研制出一种具备高亲和力和选择性的仿生葡萄糖受体DMPT²⁺•2Cl^–（图1，图2）。该受体运用动态亚胺化学以及亚胺至酰胺氧化反应，经由仅三个步骤高效合成，无需进行柱层析。通过甲基吡啶盐提高了分子的水溶性，从而避免了引入离子树枝状聚合物。与传统分子庙相比，吡啶对位的极化C-H键使得其在水中与葡萄糖的结合能力和选择性显著增强。这一突破性发现为研制葡萄糖响应材料和传感器奠定了基础，展现了动态共价化学在构建分子受体以及利用极化C-H键实现水中碳水化合物识别领域的巨大潜力。

图2. 分子庙的合成路线

本研究根据以下原理设计了分子庙的结构：（1）当受体作为吡啶阳离子，亲水性的氯离子作为阴离子时，受体的水溶性相对较高；（2）烷基化反应能将其他功能性烷基引入受体，便于与其他分子共价连接；（3）烷基化使得吡啶环的对位C-H键极化，其指向空腔内部并成为有效的氢键供体。密度泛函理论计算表明，吡啶的烷基化使对位的C-H键在水相中额外提供0.3 kcal/mol的氢键键能，进一步支持了吡啶阳离子作为水溶性分子受体的有效性。在本研究中，通过将戊烷缓慢扩散至前体和四丁基硝酸铵的CHCl₃/MeOH混合溶液中，获得了内酰胺前体的单晶。值得注意的是，内酰胺前体在固态下呈现出两种结合模式。一种是内酰胺前体通过氢键与NO₃^-阴离子相互作用（图3a）；另一种是大环与来自两个不同大环的两个吡啶环相连（图3b），其中每个吡啶与四个酰胺NH中的两个形成氢键。

图3. 内酰胺前体单晶

为了评估吡啶盐内酰胺受体DMPT²⁺•2Cl^–与各类糖分子的结合能力，本研究通过核磁滴定和等温滴定量热法（ITC）测定其结合常数和选择性。测量结果显示，DMPT²⁺•2Cl^–不仅具有很强的结合亲和力（845 M^-1），而且对葡萄糖具有显著的底物选择性。例如，C2位结构与葡萄糖不同的甘露糖与DMPT²⁺•2Cl^–的结合常数仅为4M^-1。C4位结构与葡萄糖不同的半乳糖的结合常数为23 M^-1。甲基-α-葡萄糖苷的结合较弱，为19 M^-1，而甲基-β-葡萄糖苷为469 M^-1。结构与葡萄糖有显著差异的果糖仅有4M^-1的结合常数。这些结果表明，利用极化的C-H氢键是提高分子庙结合葡萄糖性能的有效策略，为设计新型葡萄糖传感器和响应材料提供了有益的指导。

小结

本研究证实，动态亚胺化学与氧化反应相结合能够高效合成分子庙。甲基吡啶盐作为受体的构建单元实现了较高水溶性和极化C-H键的引入，从而显著提升了水中葡萄糖的结合能力和选择性。实验及计算结果进一步揭示了甲基吡啶盐作为额外的氢键供体及结合位点的潜力，这使得它成为设计水溶性分子受体的有力候选。本文所探讨的高效内酰胺合成及其对葡萄糖的有效结合为葡萄糖响应材料和传感器研究的发展奠定了基础。

这一成果近期发表在Chemistry - A European Journal 上。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

A Dynamic Approach to Synthetic Lectin for Glucose with Boosted Binding Affinity through C–H Hydrogen Bonds

Canjia Zhai, Chengkai Xu, Yunpeng Cui, Lukasz Wojtas, Wenqi Liu

Chem. Eur. J., 2023, DOI: 10.1002/chem.202300524

研究团队简介

刘文奇博士课题简介：本课题组主要从事超分子有机化学研究工作。课题组长刘文奇2013年本科毕业于山东大学，师从郝爱友教授，本科期间从事环糊精化学自组装的研究。2018年博士毕业于美国圣母大学（University of Notre Dame）化学与生物化学系，导师为Bradley D. Smith，博士期间主要研究方向为水溶液中的精准分子识别，功能有机染料的合成及生物成像应用。2018~2021年在美国西北大学（Northwestern University）从事博士后研究，导师为2016年诺贝尔化学奖得主James Fraser Stoddart 教授，博士后主要研究方向为分子笼的设计合成及其分子识别的应用，超分子炼金技术，以及分子机器的设计与合成。2021年8月入职南佛罗里达大学化学系，任职终身制助理教授，博士生导师。目前发表高水平论文31篇，其中第一作者论文16 篇，含J. Am. Chem. Soc (8篇)，Chem. Soc. Rev. (1 篇)， Chem (1 篇)，Org. Lett. (1 篇)， J. Org. Chem (1 篇)， CCS Chemistry (1篇), J. Phy. Chem. B (2 篇)， Molecule (1 篇)。

目前课题组研究方向有：超分子有机化学；原子精度分子识别体系及超分子聚合物的的设计、合成、表征与应用；基于以上分子材料的医学诊断与治疗技术的应用研究。课题组详情见www.vincentchemistry.com

本课题组长招收博士研究生，并提供全额奖学金。对此感兴趣的同学请联系刘老师，邮箱：wenqi@usf.edu。

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