Chem：“内卷”还是“外卷”？氧化环金属化新模式和新[4+3]反应- 大数跨境

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2023-03-06

导读：余志祥课题组在Chem 上报道了他们发展了一类铑催化的分子内顺式双烯-乙烯基环丙烷的[4+3]反应

当今，“内卷”一词十分流行。“内卷”的概念最初来源于社会学，指同行间竞相付出更多努力以争夺有限资源，产生非理性的内部竞争，从而导致个体“收益努力比”下降的现象。相对的，“外卷”则是指摆脱内部竞争，通过向外扩张开拓新的资源，即把整体“蛋糕”做大。与“内卷”和“外卷”相似，有机化学中的许多反应也存在着“内”、“外”之分，例如Baldwin规则中的内型（endo）和外型（exo）环化、Diels-Alder反应中的内型和外型环加成，等等。这里借用“内卷”和“外卷”来帮助大家更容易地记住这两种有机化学反应模式。

氧化环金属化（氧化加成的一种类型）是金属有机化学里的一个重要基元反应，在过渡金属催化的环加成反应中扮演着重要的角色。对于过渡金属催化的[m+n]和[m+n+o]环加成反应（这里m、n组分来自同一个分子，而o组分来自另一个分子），如[4+2]反应、[5+2]反应、Pauson-Khand反应（即[2+2+1]反应）、[4+2+1]反应等，传统上认为这些反应先进行环金属化反应，形成内侧的碳碳键，而金属则处于新生成的环的外侧（图1，MC-I）。随后，这些环加成反应会发生还原消除生成[m+n]产物，或插入另一组分o后再发生还原消除而生成[m+n+o]产物。这种机制中的氧化环金属化可称为外型-氧化环金属化（exo-oxidative cyclometallation, exo-OCM），它早已成为环加成反应中公认的、教科书式的途径了。不过，是否存在一种相反的途径：形成的是外侧的碳碳键，而金属则处在环的内侧，即内型-氧化环金属化（endo-oxidative cyclometallation, endo-OCM）（图1，MC-II）？经过内型-氧化环金属化的反应的[m+n]、[m+n+o]可称为内型-[m+n]反应、内型-[m+n+o]反应。同理，经过外型-氧化环金属化的反应的[m+n]反应、[m+n+o]反应可称为外型-[m+n]反应、外型-[m+n+o]反应。外型-[m+n]反应和内型-[m+n]反应得到同样产物，但外型-[m+n+o]和内型-[m+n+o]反应得到的产物则不一样——前者得到的是并环产物，而后者得到的是桥环产物。到目前，还没有内型-[m+n+o]反应被发现。在本文中，我们也可以形象的将内型-氧化环金属化反应和外型-氧化环金属化反应称为“内卷型”-氧化环金属化反应和“外卷型”-氧化环金属化反应来帮助大家记住这两种反应模式。

图1. 内型-和外型-氧化环金属化反应以及内型-和外型-[m+n]、[m+n+o]反应

北京大学化学学院的余志祥课题组在发展新的成环反应和机理研究中提出了上述新的氧化环金属化反应模式和环加成反应类型，相关文章发表在Chem。该课题组曾在2010年报道了一类铑催化的分子内烯/炔-乙烯基环丙烷的[3+2]反应（Chem. Commun. 2010, 46, 1059）（图2a），在2011年（以及今年）他们用计算化学研究了这个反应的反应机理（J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 446; Chem. Asian. J. 2023, e202300032），并随后在2012年发展了该[3+2]反应的不对称的版本（J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 398）。在这类反应中，烯或炔扮演着两碳组分的角色，而环丙烷则作为三碳组分参与反应。在此基础上，该课题组设想：如果将其中的烯或炔替换为共轭双烯，可否让其作为四碳组分发生[4+3]反应。他们首先合成了反式双烯底物，然而实验并没有由这些底物得到[4+3]产物，而是生成了一种[3+2]产物和环异构化副产物（图2b）。随后，他们尝试通过修改双烯顺反构型和取代基位置来实现[4+3]反应。意外的是，新的底物并没有发生设计的[4+3]反应，而是生成了另一个具有5/7-并环的[4+3]产物（图2c）。底物拓展表明，除了甲基外，乙基、位阻较大的异丙基、脂肪醚和苯基底物均能获得中等偏上的产率。此外，双甲基取代的双烯底物也能顺利反应。作者也探究了不同原子桥连的底物，除了氮桥外，碳桥和氧桥的底物均得到了[4+3]产物。然而，对于当双烯取代基为氢、乙烯基环丙烷被取代以及链增长的底物，[4+3]反应均不能发生。此外，具有反式双烯构型的底物的反应也不成功，表明双烯的顺反构型对[4+3]反应起着关键的作用。

图2. [3+2]反应和[4+3]反应

对于这一新的[4+3]反应，该课题组提出了两种机理，最后发现涉及内型-氧化环金属化反应的途径是有利的（图3）。反应首先经过内型-氧化环金属化生成铑杂桥环中间体，随后该中间体发生β-C消除反应和环内烯烃插入反应，生成铑杂5/7/5并环，最后再通过β-H消除反应和还原消除反应生成最终的[4+3]产物。

图3. 计算化学、动力学、氘代标记等支持的[4+3]反应机理

作者还利用计算化学和实验研究了什么因素决定着反应是选择exo-OCM还是选择endo-OCM。他们发现，双烯的顺反构型以及氧化环金属化这一步所成环的大小是决定反应是否采取内型-氧化环金属化途径的两个重要因素，这为后续反应设计提供了帮助和指导。

总结

余志祥课题组在Chem 上报道了他们发展了一类铑催化的分子内顺式双烯-乙烯基环丙烷的[4+3]反应（图4）。其中，双烯作为四碳组分参与反应，而乙烯基和环丙烷的一个碳原子共同扮演了三碳组分的角色。其次，作者在研究反应机理时发现了一种文献未曾报道的内型-氧化环金属化（endo-OCM）反应模式，并通过量子化学计算和辅助实验研究进一步支持了所提出的反应机理。Endo-OCM的发现不仅丰富了金属有机化学中的基元反应类型，也为未来过渡金属催化的环加成反应设计提供了重要的参考。另外，内型-[m+n+o]反应的提出为未来合成桥环骨架指出了一条新途径。

图4. 北京大学余志祥课题组发现的内型-氧化环金属化反应模式和新的[4+3]反应。

本文的研究工作在余志祥教授指导下由课题组的杨军博士和博士研究生张攀作为共同第一作者完成，博士研究生沈泽源和周艺在机理实验和产物衍生化方面做出了重要贡献。感谢国家自然科学基金委的资助和北京大学高性能计算平台的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Unprecedented endo-oxidative cyclometallation and [4 + 3] cycloaddition of diene-vinylcyclopropanes

Jun Yang, Pan Zhang, Zeyuan Shen, Yi Zhou, Zhi-Xiang Yu

Chem, 2023, DOI: 10.1016/j.chempr.2023.01.020

余志祥教授简介

教育和工作经历

•1987-1991，武汉大学，学士；

•1994-1997，北京大学，硕士；

•1997-2001，香港科技大学，博士；

•2001-2004，加州大学洛杉矶分校，博士后；

•2004-2008，北京大学，副教授，博导，理论和合成有机化学课题组组长；

•2008-现在，北京大学，教授，博导，理论和合成有机化学课题组组长。

研究方向

余志祥教授主要从事于将理论计算和有机合成相结合来研究有机化学反应机理，发展有机合成方法，并将发展的有机合成方法应用于天然产物与药物分子的合成。目前已对Lu-(3+2)环加成反应，Corey-Chaykovsky反应，金属催化环加成反应，金属杂Claisen重排反应，卡宾的插入反应等三十多种化学反应的机理进行研究; 从理论和实验上发现和验证了[1,2]-质子迁移过程需要水和其它质子给体作为催化剂的重要现象；提出一种新的半定量的前线分子轨道方法来半定量地计算反应的活化能以及分子的亲核性和亲电性; 发展了合成不同环系的[3+2]，[5+1], [3+2+1]，[4+3], [4+2+1]，[7+1]，[5+2+1]等成环反应并将其中的一些反应用于多个天然产物的合成。

主要荣誉

1. 药明康德生命化学研究奖-学者奖，2018；

2. 北京大学拜尔研究者奖，2018；

3. 教育部长江学者，2015；

4. 全国百篇优秀博士论文指导导师，2012；

5. 中国化学会-Sci-Finder有机合成创造奖，2011；

6. 中国化学会-巴斯夫公司青年知识创新奖，2011；

7. 中国化学会-物理有机化学奖，2011；

8. 国家杰出青年基金获得者，2008。

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