“双管齐下”：双功能氮自由基前体实现能量转移的非对称二胺化- 大数跨境

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2023-02-11

导读：德国明斯特大学的Frank Glorius教授开发了一类基于肟酯的双功能氮自由基前体，通过能量转移（EnT）同时生成双亲亚胺自由基和亲电酰胺自由基，从而成功地实现了光催化富电子（杂）芳烃和烯烃与双功能

邻二胺是多种生物活性分子、天然产物和药物分子的重要结构单元（图1a），并且这些二胺骨架也经常用作过渡金属催化的有机催化剂和配体。在邻二胺的各种合成方法中，碳-碳双键的二胺化/二叠氮化是最有效、最直接的方法之一，但是这种反应需要过渡金属催化或者高价碘试剂，并且通常仅限于对称二胺化。从合成的角度来看，由于缺乏合适的胺化试剂以及潜在的区域选择性和非对映选择性问题，因此非对称二胺化反应是一项极具吸引力但更具挑战性的任务。近年来，随着可见光光催化的出现，氮中心自由基得到了广泛关注，这些活性物种为构建C-N键提供了更多的机会。迄今为止，化学家已开发出多种氮自由基前体，由此形成的自由基可根据N-杂化和取代基大致分为以下四类：双亲亚胺自由基、亲电酰胺自由基、亲核aminyl自由基及其质子化类似物、亲电aminium自由基。然而，目前报道的氮自由基前体仅产生单个氮中心自由基（图1b，左），因此它们仅被用于安装单个氨基官能团。

为了实现更具挑战性的非对称二胺化，德国明斯特大学的Frank Glorius教授课题组设想能否设计一种双功能试剂，该试剂原则上能够以相同的速率同时产生两个氮中心自由基但两者反应性不同（图1b，右），随后与碳-碳双键进行区域选择性逐步加成便可直接获得非对称邻二胺。近日，他们开发了一类基于肟酯的双功能氮自由基前体，通过能量转移（EnT）同时生成双亲亚胺自由基和亲电酰胺自由基，从而成功地实现了光催化富电子（杂）芳烃和烯烃与双功能二胺试剂的非对称二胺化反应（图1c），以优异的区域选择性和非对映选择性制备了一系列先前无法获得的邻二胺。值得一提的是，形成的邻二胺具有两个不同的氨基官能团，并且亚胺/酰胺单元可以很容易且正交地转化为未保护胺以进行后续转化。相关成果发表在Nature Catalysis 上。

图1. 氮自由基前体的发展。图片来源：Nat. Catal.

首先，作者合成了各种基于肟酯的氮自由基前体（S1-S12）并选择1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯 H1为氮中心自由基受体来探究它们的反应性（图2a），结果显示在廉价且市售的噻吨酮为光敏剂（5.0 mol%）、丙酮为溶剂的条件下用蓝光照射12 h后，2,2,2-三氯乙氧基羰基（Troc）保护的双功能试剂S8能以72%的分离收率和优异的区域选择性和非对映选择性（>95:5 d.r.）获得所需的邻二胺8。另外，密度泛函理论计算显示S1-S12的三重态能量为46.8-64.7 kcal mol^-1，而噻吨酮的三重态能量为61.8 kcal mol^-1，因此噻吨酮到S2-S10的能量转移在热力学上是可行的。对照实验表明在没有噻吨酮或蓝光的情况下反应无法进行（图2b），而将噻吨酮的负载量降低至1.0 mol%后也能以48%的收率获得产物8，甚至[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbbpy)](PF₆)络合物也能有效地催化该反应（收率：67%）。值得一提的是，基于条件的敏感性筛选表明该方案对底物浓度、湿度和大规模反应不太敏感，仅在高氧浓度或低光照强度下产率略有下降（图2c）。

图2. 反应的发展。图片来源：Nat. Catal.

为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列实验：1）自由基捕获实验表明该反应涉及自由基并且证实了亚胺自由基和酰胺自由基的生成（图3a）；2）S8与A38在标准条件下形成的环状产物14表明两个氮中心自由基的参与（图3b）；3）S8和H1在高能光源（λ_max=365 nm）照射下以36%的收率获得产物8（图3c），这表明该反应中不太可能涉及单电子转移；4）紫外-可见（UV-vis）吸收光谱显示是噻吨酮是反应中光照波长（λ_max=405 nm）附近唯一的吸收物种（图3d）；5）Stern-Volmer荧光猝灭实验表明噻吨酮被S8有效猝灭而不是H1（图3e）；6）不同光催化剂的反应效果显示产物8的收率与光催化剂的三重态能量相关（图3f），而与氧化还原性质无关；7）循环伏安法排除了激发态噻吨酮单电子转移（SET）还原S8的热力学可行性（图3g）。在此基础上，作者提出了可能的反应机理（图3h）：首先，S8和激发态噻吨酮通过光诱导的EnT过程产生激发态S8*，经N-O键断裂形成瞬态酰胺基自由基15和持久性亚胺基自由基16并释放出CO₂和丙酮。基于持续自由基效应，亲电酰胺基自由基15被H1捕获并在C2位进行自由基加成产生瞬态碳中心自由基17，随后从另一侧与双亲亚胺基自由基16发生自由基-自由基偶联并产生所需的trans-二胺8。值得注意的是，虽然17是亲核且相对稳定的苄基自由基，但在反应中未观察到17与亲电酰胺自由基15的自由基交叉偶联。

图3. 机理研究。图片来源：Nat. Catal.

在最优条件下，作者对（杂）芳烃的底物范围进行了考察（图4），结果显示N-上不同基团（如：叔丁氧羰基（8）、甲氧羰基（19）、新戊酰基（20）、磺酰基（21）、苯甲酰基（22））保护的吲哚、在苯环或C3位带有不同给/吸电子基团（如：卤素原子、烷基、烷氧基、酰氧基、酯基、酰胺、氰基、甲酰基、硼酸酯等）的N-Boc-吲哚（23-40）甚至复杂生物活性分子（41-43）均能兼容该反应，以中等至良好的收率和优异的区域选择性、非对映选择性得到所需的非对称邻二胺，特别是产物20能以10 mmol规模进行反应（收率：56%）。然而，未保护吲哚（H27）、N-烷基（H28）或N-芳基（H29）吲哚却无法实现这一转化，相反，C-H键酰胺化产物44和45（在氮中心酰胺基自由基加成到吲哚后重新芳构化而成）分别以16%和15%的收率获得，这些结果表明吲哚N原子上的吸电子基团对于去芳构化二胺化是必不可少的，这是因为吲哚N原子上的吸电子基团可能会降低碳中心苄基自由基的亲核性，从而改善与双亲氮中心亚胺自由基的极性匹配，最终促进了反应向所需的去芳构化二胺化进行而非重芳构化C-H键酰胺化。此外，该方案还可以顺利扩展到各种苯并呋喃（46-55）、苯并噻吩（56-58）甚至共轭芳烃（如：菲（59）、蒽（60）），尽管菲和蒽的收率较低。其次，作者还考察了该方法对烯烃底物的适用性（图5），结果显示一系列苯乙烯、环烯烃、烯炔、缺/富电子烯烃、无环1,2-二取代烯烃、未活化烯烃甚至天然产物和复杂活性分子均能实现这一转化，以中等至良好的产率和优异的区域选择性得到相应的非对称二胺（61-98）。需要指出的是，(E)-3-己烯酸甲酯进行反应时以36%的总收率生成了不可分离的非对映异构体（50:50 d.r.）和区域异构体（53:47 r.r.）混合物（84和85）。

图4. 底物范围一。图片来源：Nat. Catal.

图5. 底物范围二。图片来源：Nat. Catal.

最后，作者对产物进行了衍生化。具体而言：1）产物20和61上的亚胺和酰胺单元可在温和条件下正交脱保护并得到相应的未保护胺（99和100、101和102），从而促进后续转化（图6a、图6b）；2）产物76在HCl（6 N）的条件下于100 °C反应12 h，可以90%的收率得到有价值的1,2-二氨基酸103（图6c）；4）S8与EtOH或CD₃OD经Mitsunobu反应能以优异的收率制备N-烷基取代的双功能氮自由基前体S13和S14（图6d），再与H1在标准条件下进行反应时能以良好的收率获得所需的二胺（104和105）。

图6. 合成应用。图片来源：Nat. Catal.

总结

Frank Glorius教授课题组报道了光催化富电子（杂）芳烃和烯烃与双功能二胺试剂的去芳构化非对称二胺化反应，以中等至良好的收率、优异的区域选择性和非对映选择性制备了一系列先前无法获得的邻二胺。该反应不仅条件温和、操作简单、底物范围广、官能团耐受性好，而且形成的邻二胺可进行正交脱保护并得到相应的未保护胺，从而进行后续的转化。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Energy transfer-enabled unsymmetrical diamination using bifunctional nitrogen-radical precursors

Guangying Tan, Mowpriya Das, Roman Kleinmans, Felix Katzenburg, Constantin Daniliuc, Frank Glorius

Nat. Catal., 2022, 5, 1120-1130, DOI: 10.1038/s41929-022-00883-3

导师介绍

Frank Glorius

https://www.x-mol.com/university/faculty/46677

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