南京大学俞寿云教授课题组近年来代表性工作介绍- 大数跨境

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2023-05-28

导读：南京大学俞寿云教授课题组近年来代表性工作介绍

俞寿云教授简介

俞寿云，教授，博士生导师。2001年毕业于南京大学化学化工学院，获得学士学位。同年进入中科院上海有机化学研究所攻读博士，师从马大为研究员，2006年6月获得博士学位，并留所任助理研究员。2007年10月至2010年4月，在宾夕法尼亚大学Jeffrey Bode教授小组进行博士后研究。2010年4月到8月，在上海有机化学研究所任副研究员。2010年9月，被聘为南京大学化学化工学院副教授，课题组长。2012年增选为博士生导师。2015年底晋升为教授。主要开展不对称光化学合成和激发态过渡金属不对称催化反应研究。独立工作以来，俞寿云教授以（共同）通讯作者发表论文90余篇，被引用5000余次，H-指数44。担任《化学学报》编委和《Chinese Chemical Letters》（中国化学快报）、《有机化学》青年编委。曾获得宝钢优秀教师奖（2022）、江苏省教育成果奖二等奖（2021，排名第二）、Thieme Chemistry Journals Award （2012）和国家自然科学奖二等奖（2007，排名第四）等奖励。

近年来，俞寿云教授课题组主要开展不对称光合成化学和激发态过渡金属不对称催化反应的研究，建立了三类不对称光化学合成催化体系（图1）：1）光氧化还原催化体系，重点研究光氧化还原催化条件下氮自由基的产生及其反应，着重解决反应的区域选择性和非对映选择性；2）光氧化还原/过渡金属协同催化体系，重点研究光氧化还原/钯协同催化的烯丙基取代反应，着重解决反应的区域选择性、非对映选择性和对映选择性；3）激发态过渡金属催化体系，重点研究激发态铜催化的基于烯烃E → Z异构化的动力学拆分反应，着重解决反应的非对映选择性和对映选择性。

图1. 俞寿云教授课题组近年来代表性工作概况

代表性科研工作总结如下：

一、区域和非对映选择性光氧化还原催化反应

C(sp³)-H直接官能团化是有机化学领域最具有挑战性的课题之一。对于这一问题的经典解决方案之一是Hofmann-Löffler- Freytag（HLF）反应，该反应的关键步骤是利用氮自由基的1,5-HAT。虽然HLF反应发现已经超过一百年，期间也有一些发展和改进，但该反应还有一些明显的缺点：1）反应条件非常苛刻，经典的HLF反应通常需要在强酸性介质中紫外光解（或者加热）胺的氯化物产生氮自由基；2）HLF反应通常实现远程C(sp³)-H的卤化或者分子内的胺化，其他类型的官能团化难于引入，特别是远程C-C键的构建非常具有挑战性；3）HLF通常能够较好地实现叔碳的C-H的官能团化，仲碳的C-H可以反应，但效率较低，未活化的伯碳C-H通常不能发生反应；4）对映选择性HLF类型的反应非常困难。这些缺点制约了HLF及其相关反应在有机合成中的应用。俞寿云教授课题组利用羟胺衍生物作为氮自由基前体，使用光氧化还原催化技术解决了以上四个问题（图2）。

图2. 位点选择性的远程C(sp³)-H的官能团化反应

他们使用可见光促进的光氧化还原催化技术，利用N-氯磺酰胺作为酰胺自由基（amidyl radical）前体，成功地在近中性的条件下实现了远程C(sp³)-H的氯化和分子内酰胺化反应（Org. Lett. 2015, 17, 1894–1897）。首次使用光氧化还原催化技术解决远程C(sp³)-H官能团化问题，该方案避免了经典HLF反应的强酸性和紫外光照射等苛刻条件。使用O-酰基肟衍生物作为亚胺自由基前体，烯基硼酸作为碳自由基捕获剂，实现了远程C(sp³)-H烯基化，将经典的HLF反应拓展到C-C键构建领域（Org. Lett. 2018, 20, 5523–5527）。使用N-叔丁基-O-酰基的羟胺衍生物作为酰胺自由基前体，使用有机染料eosin Y作为光催化剂，实现了酰胺γ-C(sp³)-H烯基化。该反应利用氮自由基上的取代基调节氮自由基的电性，极性和位阻，不论伯、仲还是叔碳氢都可以很多好地烯基化，实现了不同类型C-H的官能团化（Org. Lett. 2018, 20, 6255–6259）。他们进一步使用杂芳烃作为碳自由基捕获剂，利用Minisci反应阻断HLF反应，实现远程C(sp³)-H的杂芳烃化（Nat. Commun. 2019, 10, 4743）。为了实现对映选择性的远程C(sp³)-H官能团化反应，使用光氧化还原和铜共催化体系，在手性配体的诱导下，实现对映选择性的远程C(sp³)-H氰基化（Org. Lett. 2020, 22, 5910–5914）。

由于自由基中间体的高活性，自由基参与的多组分串联反应非常具有挑战性，此类反应选择性差副产物多。控制自由基反应的立体选择性也是合成上的挑战之一。俞寿云教授课题组首次利用可见光氧化还原催化从O-酰基的肟高效清洁地产生亚胺自由基（iminyl radical），然后发生分子内亚胺化，即可制备一系列的含氮杂芳环，包括吡啶，喹啉和菲啶等（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 4055–4059）。氧酰基的引入增加底物的氧化性和离去基团的离去性能，是该策略取得成功的关键。在这一工作的基础上，他们使用γ-烯基-O-酰基肟酯作为亚胺自由基前体，在光氧化还原催化条件下与烯基硼酸发生烯烃的亚胺烯基化反应，2-肉桂基二氢吡咯化合物（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 9672–9679）。该反应具有如下的特点：1）构建了两个立体中心，只得到一个非对映异构体，具有非常高的非对映选择性；2）反应产物中具有一个C=C，只需改变反应的溶剂，就可以立体发散性地获得 (E)-式（CH₂Cl₂作为溶剂）和 (Z)-式（THF作为溶剂）产物；3）烯基硼酸作为烯基化试剂是高非对映选择性的关键因素；4）可见光诱导SET和EnT过程均参与了该反应。通过计算发现反应中生成的自由基中间体与烯基硼酸形成氢键，使得自由基对烯基硼酸的加成只能通过re/si面的方式（TS-1）进行，进而获得单一的非对映异构体。(Z)-式产物是由 (E)-式产物转化是通过三线态-三线态Dexter型能量转移过程实现，由于在THF中，底物的三线态能量与光敏剂的三线态更加匹配，所以在THF中双键的 (E)-向 (Z)-式的异构更加有效（图3）。

图3. 亚胺自由基介导的非对映选择性二氢吡咯化合物的合成

二、对映选择性光氧化还原与过渡金属协同催化反应

不对称烯丙基烷基化反应（Tsuji-Trost反应）是构建手性中心的高效途径。经典的不对称烯丙基烷基化一般使用单一过渡金属催化剂（如Pd、Ir、Cu、Ni、Rh和Ru等），其中钯催化剂是发展最为成熟的催化体系。目前在钯催化的不对称烯丙基烷基化反应中“软亲核试剂”的应用已取得了长足的发展，而“硬亲核试剂”在该反应中的应用仍然存在挑战。俞寿云教授课题组使用可见光氧化还原和钯协同催化的策略，以4-烷基-1,4-二氢吡啶为烷基源，实现了烯丙基醋酸酯的高立体选择性的不对称烯丙基烷基化反应（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 16914–16919）。该反应具有反应条件温和、官能团容忍性好、底物普适性广和立体选择性优异等特点。此外该体系存在异于传统钯催化反应的区域选择性及动态动力学拆分效应。他们提出了Pd(0)/Pd(II)/Pd(III)/Pd(I)的催化循环新机制，首次实现了高对映选择性的钯/光协同催化反应（图4）。该反应可以作为经典Tsuji-Trost烯丙基取代反应的重要补充，进一步拓展亲核试剂的适用范围，实现与单一过渡金属催化反应不同的区域和立体选择性。

图4. 光氧化还原和钯协同催化对映选择性烯丙基烷基化反应

经过进一步研究发现在以上标准条件下，经常分离得到大量的烯丙基自由基的二聚的1,5-二烯产物。该二聚产物是C(sp³)–C(sp³) 偶联产物，但缺乏选择性。碳-碳键的选择性构建，特别是C(sp³)–C(sp³) 键的立体选择性构建，一直是有机化学领域研究的重点。近年来，过渡金属催化的还原偶联反应已经取得了一定的发展，但高对映选择性的C(sp³)–C(sp³) 还原偶联反应一直没有取得突破。同时，该策略依赖于大剂量使用金属单质（如Zn或Mn）作为还原剂。新型还原条件和催化体系亟待开发。1,5-二烯化合物作为一类重要合成中间体广泛地应用于有机合成中，并且1,5-二烯骨架存在于许多具有重要生物活性的天然产物和药物分子中。C2对称性的手性二烯化合物作为一类手性配体，被广泛应用于过渡金属催化的不对称转化中。过渡金属催化的烯丙基亲电试剂的不对称还原自偶联反应是合成C2对称性的手性1,5-二烯化合物最为直接高效的策略之一。该反应存在五种选择：化学选择性、区域选择性、Z/E选择性、非对映选择性、对映选择性。五种选择产生十种以上的异构体，在众多异构体中高选择地获得单一的BB（branched-branched）异构体存在巨大挑战。通过深入地研究，俞寿云教授课题组发现使用DIPEA或汉其酯代替4-烷基-1,4-二氢吡啶，同样利用可见光氧化还原与钯协同催化体系，DIPEA或汉其酯作为有机均相还原剂，实现了温和条件下烯丙基醋酸酯自由基型高区域选择性和立体选择性的C(sp³)–C(sp³)还原自偶联反应，高效的合成了一系列C₂对称性的高光学活性的1,5-二烯化合物（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12836–12847）。该反应具有官能团容忍性好、底物普适性广和结果优异等特点（图5）。高光学活性的1,5-二烯化合物可以直接作为手性配体，以高对映选择性实现了不对称铑催化的加成反应。

图5. 光氧化还原和钯协同催化对映选择性还原偶联反应

他们从烷基自由前体和烯丙基钯配合物前体两方面进一步拓展该反应的适用范围。羧酸（ACS Catal. 2022, 12, 1428–1432）和甲基胺（ACS Catal. 2020, 10, 4710–4716）在光氧化还原的条件下也可以产生烷基自由基，实现对映选择性烯丙基烷基化反应。苄基碳酸酯（Sci. China Chem. 2020, 63, 637–647）和MBH酯（Org. Lett. 2021, 23, 8322–8326）也可以与Pd(0)作用，形成烯丙基钯配合物，实现对映选择性苄基或者烯丙基烷基化反应（图6）。

图6. 光氧化还原和钯协同催化对映选择性烯丙基取代反应

三、对映选择性激发态过渡金属催化反应

在传统的光催化反应，光催化剂不直接参与化学键的形成或者断裂，该反应模式能够活化的反应底物的范围受到一定的限制。为了进一步拓展光催化反应的适用范围，过渡金属与光协同催化的反应模式受到了关注。在这一反应模式中，光催化剂可以与过渡金属发生能量或者电子转移，过渡金属参与化学键的形成或者断裂。这一反应模式大大拓展了光催化反应的适用范围，也使得不对称的光催化得以实现。然而，该催化模式需要两种不同的催化剂，反应体系较为复杂，可能的副反应也较多，能够互相兼容匹配的催化剂组合不易发现。为了解决这些问题，俞寿云教授课题组发展了激发态不对称催化策略，该催化模式中无需外加光催化剂，过渡金属既作为吸收可见光的物种，也参与化学键的形成或者断裂。由于激发态的过渡金属与底物发生内层电子转移，有别于传统的光催化和基态的过渡金属催化，为开发新颖的有机反应提供了可能。受到手性过渡金属配合物能够作为激发态不对称催化的光敏剂和手性控制剂的启发，以及铜配合物能够有效促进烯烃化合物E → Z异构化的报道，俞寿云教授课题组发展了一种基于光激发手性铜配合物介导的对映选择性E → Z异构化策略，成功实现了一系列外消旋2-苯乙烯基吡咯烷衍生物的动力学拆分（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 10958–10967）。研究表明，底物−催化剂复合物的两个对映体总体敏化速率的不同，是该异构化过程具有优异动力学拆分效率的决定性因素（图7）。该方法进一步拓展了动力学拆分的基态反应模式，为激发态对映选择性催化过程提供一个新的思路。