Nature：氧为唯一立体中心，首例合成- 大数跨境

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2023-03-21

导读：研究者利用二苯并呋喃骨架与重氮盐的分子内O-芳基化反应成功地合成了一种含氧原子为唯一立体中心的螺旋手性三芳基氧鎓离子

副标题：螺旋手性氧鎓离子中手性氧的控制

四面体碳立体中心的控制通常由它们的构型稳定性实现，而三取代胺、膦和锍盐则会通过氮、磷、硫孤对电子的翻转进行快速的构象互变，但由于磷和硫的翻转能垒较高，因此能产生无数构型稳定的手性膦（翻转势垒：120-185 kJ mol^-1）和锍盐（翻转势垒：100-130 kJ mol^-1）化合物。叔胺中氮原子的翻转势垒相对较低（20-25 kJ mol^-1），这意味着要想实现叔胺中氮原子的立体异构性极具挑战。迄今为止，化学家已成功地构建了一些双环胺（如：Tröger碱、金鸡纳生物碱等），其中氮孤对电子的翻转由于构象刚性而受到限制，从而能够获得氮立体中心化合物（图1a）。相比之下，氧鎓离子（在带正电的氧原子上带有三个取代基的化合物）具有高反应性，可以在一系列合成转化中充当瞬态中间体，例如：三烷基氧鎓离子3是Laurencia家族天然产物合成中的一种中间体。由于3中的稠环体系可以防止翻转，因此可以非对映选择性方式获得含有氧立体中心的氧鎓离子。然而，目前对氧鎓离子的研究十分少见，对三价氧化合物翻转势垒的唯一经验测量报道是环氧化物衍生氧鎓盐2的42 kJ mol^-1，这远远低于在室温下保持构型稳定所需的翻转势垒，因此还尚未分离出氧原子为唯一立体中心的手性氧鎓离子（图1b）。

早在上世纪40年代，Meerwein就首次合成了三烷基氧鎓四氟硼酸盐，尽管其稳定且可分离，但易与包括水在内的弱亲核试剂反应。与大多数烷基取代的氧鎓离子相比，简单的三芳基氧鎓离子中氧原子几乎呈平面三角形结构，它是稳定的可分离固体并且能够耐受多种亲核试剂，但是氧原子翻转势垒仅为7 kJ mol^-1。近日，美国科罗拉多州立大学Robert S. Paton与英国牛津大学Jonathan W. Burton、Martin D. Smith等研究者尝试在三芳基氧鎓离子骨架中的芳环上连接不同长度和柔性的基团来增加氧原子翻转势垒并保持其稳定性，同时利用二苯并呋喃骨架与重氮盐的分子内O-芳基化反应成功地合成了一种含氧原子为唯一立体中心的螺旋手性三芳基氧鎓离子（图1c），该分子十分稳定（翻转势垒> 110 kJ mol^-1）并在室温下可分离。这是迄今为止首例含氧原子为唯一立体中心的手性非外消旋且构型稳定的分子。相关成果发表在Nature 上。

图1. 三取代杂原子的构型翻转。图片来源：Nature

首先，作者选择二苯并呋喃-氧杂蒽骨架进行研究，这是因为氧杂蒽骨架中的CH₂基团能通过可变温度¹H NMR光谱测量翻转势垒。如图2a所示，从市售原料出发制备氧杂蒽6和7，7与4,6-二甲基-2-溴苯胺进行交叉偶联反应得到联芳基化合物8和9，接着经重氮化反应和分子内O-芳基化反应便可得到五环氧鎓四氟硼酸盐10（在室温下可长期储存）和11，其中10的结构通过X-射线衍射分析证实（图2b），氧原子采取锥形结构并且最长C-O键键长为1.491(2) Å，二苯并呋喃环是平面的，而氧杂蒽的中心环采用船式构象并将两个相邻的芳环置于不同平面。相比之下，氧鎓离子11仅作为一个瞬态物种被观测到，这可能是由于四氟硼酸阴离子作为亲核氟源所致（Balz-Schiemann反应）。此外，低温¹H NMR光谱确定10的对映体互变势垒为58.3 kJ mol^-1，远远低于稳定构象所需的势垒（107 kJ mol^-1）。其次，作者还对二苯并呋喃-氧杂蒽骨架上氧鎓离子的翻转势垒进行了量子化学计算（图2c(i)），结果显示增加R²取代基的大小会导致翻转势垒有所升高，而双烷基取代氧鎓离子（R²=R³=Me）的翻转势垒高达148.1 kJ mol^-1，但是其几何结构也发生了变化（最长C-O键键长为1.51 Å），这也就解释了化合物11和12在室温下观察到的不稳定性。为此，作者将氧杂蒽骨架换成二氢二苯并氧杂环庚烷，发现翻转势垒从59.0 kJ mol^-1增加至117.0 kJ mol^-1（R²=Me, R³=H），特别是分别引入较大的异丙基和叔丁基后，翻转势垒可达127.2 kJ mol^-1和154.4 kJ mol^-1。

图2. 第一代氧中心手性化合物的合成路线和量子化学计算。图片来源：Nature

随后，作者将注意力转向含七元环化合物的合成上。利用与之前相同的策略，四步合成二苯并氧杂环庚烯13，再与芳基硼酸酯14发生交叉偶联反应、氢化反应得到联芳基中间体15，接着在标准条件下进行重氮化，然后升温至30 °C进行O-芳基化反应便可以75%的收率得到五环氧鎓四氟硼酸盐rac-16（图3a），rac-16与六氟磷酸钠进行阴离子交换便可合成氧鎓离子rac-17（收率：56%）。需要指出的是，rac-16和rac-17在室温下都是稳定的固体，可长期保存并且无需任何保护措施。若用化学计量的Na[B((R)-BINOL)₂]处理rac-16，可使其完全转化为1:1的非对映异构盐混合物18和19，同时利用这两种盐在氯仿中的溶解度差异使其中一种盐沉淀以获得非对映异构体18（比率为94:6-99:1）。由于无法获得非对映异构富集的盐18，因此作者将其与过量四氟硼酸进行阴离子交换，并从中分离出所需的四氟硼酸盐16晶体，其晶体空间群为P2₁2₁2₁，绝对构型为P-(R)_O。值得一提的是，他们还研究了18在二氯甲烷溶液中的构型稳定性，结果显示在25 °C放置7天后非对映异构体比例发生微小变化，根据此数据和平衡比为50.5:49.5（18, P-(R)_O, (R); 19, M-(S)_O, (R)），作者计算出螺旋翻转势垒为111.8 ± 0.1 kJ mol^-1（P-(R)_O, (R) 18 转化为M-(S)_O, (R) 19）和111.7 ± 0.1 kJ mol^-1（M-(S)_O, (R) 19 转化为P-(R)_O, (R) 18）。另外，作者还通过手性固定相高效液相色谱法拆分rac-17，并使用该方法确定其对映体互变势垒为111.0 ± 0.1 kJ mol^-1，这表明阴离子对翻转势垒大小的影响可忽略不计，与非对映异构体盐18和19的结果相一致。

图3. 氧中心手性化合物的合成与结构研究。图片来源：Nature

作者通过实验得出17和18的翻转势垒（111.0-111.8 kJ mol^-1）与计算预测的能垒（117.0 kJ mol^-1）十分接近。该氧鎓离子的可逆对映体互变的计算反应能量分布图显示P-R_O-A的对映体互变过程由七元环的高螺旋翻转势垒和低构象弛豫势垒组成（图4a），并且螺旋翻转的过渡结构 (TS) B（G_rel=117 kJ mol^-1）在氧原子处呈现倒锥形几何结构，而氧原子的平面三角构型位于从A到B反应坐标中更靠前的位置，这也表明O-翻转与分子螺旋手性的整体翻转直接相关。在TS B中，内部氧杂环庚烷和外部C-O-C角均接近121°（图4b），这说明氧原子周围的结构相对于基态（GS）发生了显著变化，同时C-O键也比GS有所增长（1.51 Å vs 1.49 Å）。TS B直接转化为中间体C（G_rel=32 kJ mol^-1），其中氧杂环庚烷采取船式构象，随后通过TS D（G_rel=35 kJ mol^-1）转化为更稳定的船式构象M-S_O-A。为了解释七元环氧鎓离子的翻转能垒比六元环类似物高40 kJ mol^-1，作者计算了六元环和七元环氧鎓离子从GS到TS过程中环张力的变化（图4c），其中氧杂蒽体系从船式构象GS E变为几乎完全平面的TS F时张力减少了12.1 kJ mol^-1，而七元环从GS G变为TS H时张力则增加了33.9 kJ mol^-1，这阻碍了翻转TS中的平面化，降低了孤对电子离域的程度，从而增加了活化势垒。最后，作者通过对此类氧鎓离子及其氮类似物的计算研究，发现翻转势垒取决于环结构提供的几何约束和杂原子的特性（图4d）。