【有机】催化剂调控区域多样性不对称氢胺化反应合成手性α-季碳氨基酸衍生物和α-手性-β-氨基酸衍生物- 大数跨境

【有机】催化剂调控区域多样性不对称氢胺化反应合成手性α-季碳氨基酸衍生物和α-手性-β-氨基酸衍生物

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2023-04-19

导读：南方科技大学舒伟课题组通过催化剂高效调控烯烃的区域选择性和对映选择性氢金属化，分别克服烯烃氢金属化过程中的位阻效应和电性效应的影响，同时实现了手性α-季碳氨基酸衍生物和α-手性-β-氨基酸衍生物的合成

非天然手性α氨基酸、β-氨基酸衍生物是肽、药物、农用化学品和生物活性天然产物中普遍存在的关键结构。长期以来，该类结构片段的有效合成受到广泛关注。其中，α-季碳氨基酸衍生物由于特殊的空间构造及较大的空间位阻效应，使得这类分子的不对成合成尤为困难。经过长期的努力，通过不对称碳碳偶联和亲核性胺源的不对称碳氮偶联实现α-季碳氨基酸衍生物的合成已经得到很大发展，然而通过亲电性胺源的不对称碳氮偶联方法却未有报道（图1a）。近年来，金属催化烯烃的不对称氢胺化反应成为构建手性胺的重要策略，反应的区域选择性由烯烃的空间位阻效应和电性效应控制（图1b）。因此，如何实现烯烃氢金属化反应的区域选择性调控是该领域的一大挑战。近日，南方科技大学舒伟课题组在前期工作的基础上（Chem Catal. 2023, 3, DOI: 110.1016/j.checat.2023.100508; ACIE, 2023, 62, e202215779; ACIE, 2022, 61, e202208018; ACIE, 2022, 61, e202209929; ACIE, 2022, 61, e202200773; ACS Catal. 2022, 12, 5795; ACS Catal. 2022, 12, 9638; Chem. Sci. 2022, 13, 11405; Chem. Sci. 2022, 13, 4930; Nat. Commun. 2021, 12, 2771; Nat. Commun. 2021, 12, 928; ACIE, 2021, 60, 1599; ACIE, 2021, 60, 9875），发展了催化剂调控的缺电子烯烃的区域选择性和对映选择性氢胺化反应。通过催化剂高效调控烯烃的区域选择性和对映选择性氢金属化，分别克服烯烃氢金属化过程中的位阻效应和电性效应的影响，同时实现了手性α-季碳氨基酸衍生物和α-手性-β-氨基酸衍生物的合成（图1c）。该成果近期发表于《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed.）。

图1. 手性α-季碳氨基酸衍生物和α-手性-β-氨基酸衍生物的构建

在条件筛选过程中，作者发现手性催化剂对反应的区域选择性和对映选择性起到了至关重要的作用。经过一系列条件优化，使用铜催化剂和Bn-Box配体L2以单一的区域选择性和优异的对映选择性得到手性α-季碳氨基酸衍生物3；使用镍催化剂和Ph-Box配体L9以单一的区域选择性和优异的对映选择性得到α-手性-β-氨基酸衍生物4。

在确定了反应的最优反应条件后，作者对反应的底物普适性进行了研究。作者首先考察了铜催化条件下α-甲烯基-β-内酰胺和羟胺酯的普适性（图2）。具有不同取代模式的N-芳基取代的α-甲烯基-β-内酰胺芳基都可以兼容，以优秀的收率和单一的区域选择性和优异的对映选择性得到手性α-季碳氨基酸衍生物3。同时，反应对含有长链烷基、烯基、丙烯酸酯、炔基、缩醛等活泼官能团的羟胺酯也可以很好的兼容，以62-77% 的收率和 84-89% 的ee值得到目标产物。该反应也被成功应用于多种双苄胺（苄基中含有富电子芳基/缺电子芳基/杂环芳基）、环状烷基胺、天然产物衍生物和N-芳基胺等衍生的羟胺酯。

图2. 铜催化手性α-季碳胺基内酰胺衍生物的制备

在最优的反应条件下，镍催化不对称氢胺化反应同样具有优秀的官能团兼容性和单一的区域选择性。该反应适用于N-芳基β-内酰胺或非环状烯酰胺，以优异的对映选择性（80-99% ee）得到一系列手性α-手性-β-氨基酸衍生物（图3）。

图3. 镍催化α-手性-β-氨基酸衍生物的制备

接下来，为了进一步验证该反应的普适性和实用性，作者分别对铜催化和镍催化的不对称氢胺化进行了放大实验。在克级规模反应条件下，反应的收率和对映选择性都没有降低（图4a）。为了进一步证实该反应的实用性，作者对产物3a进行了一系列简单转化，在保持对映选择性不变的情况下分别得到了具有α-季碳手性中心的氨基酯、氨基酮、氨基酸和药物中间体等（图4b）。

图4. 克级实验、产物的应用转化

最后，通过一系列初步的机理实验，作者提出了可能的反应机理：在铜催化的体系中，铜氢首先对烯烃进行高选择性马氏加成，生成的烷基铜中间体M2。该中间体与亲电试剂2反应得到α-季碳胺基内酰胺衍生物3和铜络合物M3。在镍催化的反应中，镍氢对烯烃进行高选择性反马氏加成，生成烷基镍中间体M2’。M2’与亲电试剂2发生氧化加成得到三价镍中间体M3’。M3’经历还原消除生成α-手性-β-氨基酸衍生物4和镍络合物M4’。最后，M3和M4’在硅氢的作用下重新生成金属氢物种完成催化循环（图5）。

图5. 可能的反应机理

综上所述，舒伟课题组发展了催化剂调控的缺电子烯烃的区域选择性和对映选择性氢胺化反应。分别实现了镍催化烯酰胺的反马氏不对称氢胺化反应和铜催化烯酰胺的马氏不对称氢胺化反应，并首次实现了1,1-二取代烯烃通过三级烷基金属物种的不对成碳氮偶联反应，为α-季碳氨基酸衍生物和α-手性-β-氨基酸衍生物的合成提供了一种高效、简便的方法。该工作发表于《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed.），2019级博士生王珊和博士后石楼为共同第一作者，舒伟为通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、广东省教育厅、珠江人才计划、深圳市孔雀计划、深圳市科创委的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Catalyst-Tuned Regiodivergent and Enantioselective Formal Hydroaminations of Acryamides to α-Tertiary-α-Aminolactam and β-Aminoamide Derivatives

Shan Wang, Lou Shi, Xiao-Yi Chen, Wei Shu

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202303795

研究团队简介

舒伟博士，研究员、课题组长、博士生导师。本科毕业于南开大学，获理学、经济学双学士学位；博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，师从麻生明研究员和贾国成教授，获中科院院长优秀奖；博士毕业后分别于苏黎世大学、普林斯顿大学和麻省理工学院从事博士后和研究工作；2018年5月加入南方科技大学化学系开展独立研究。迄今为止，舒伟博士在Nat. Commun., JACS, ACIE等国际一流期刊发表论文五十余篇；其中2019年以来，以第一/通讯作者发表SCI论文三十余篇，包括ACIE 7篇，Nature Commun. 3篇，JACS 1篇，JACS Au 1篇，Chem Catal. 1篇，ACS Catal. 5篇，Chem. Sci. 5篇，申请和授权专利8项。目前课题组围绕可见光催化及第一过渡系金属催化，在饱和度构建的选择性调控领域取得良好积累和多项成果。课题组长期招聘博士后、研究助理和访问学生。欢迎具有热爱化学、踏实、勤奋努力的同学加入本课题组，共同奋斗和成长。

联系方式：shuw@sustech.edu.cn

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