Nat. Chem.：基于C-H键活化的低阶碳[n]螺烯的对映选择性合成

碳螺烯（Carbohelicenes）是由多个芳环通过邻位稠合所形成的螺旋状π-骨架，凭借其扭曲的π表面、独特的动力学特性、固有的手性、良好的溶解性等优势广泛应用于不对称催化、光电器件、立体化学分子识别和光动力疗法等领域。如图1a所示，两个末端环之间的大空间位阻可能会导致一对构型稳定的M和P对映异构体以及立体螺旋轴的存在。C-H键官能团化已成为一种强有力且具有步骤经济性的方法来合成复杂功能分子，化学家已经开发出许多对映选择性C-H键活化方法，例如：1）游书力研究员课题组通过Rh-催化的稠合异喹啉与炔烃的C-H键环化反应，对映选择性地合成了氮杂螺烯；2）Ackermann教授课题组报道了一种间接获得对映体富集碳螺烯的方法，涉及初始Pd-催化的阻转选择性C-H键烯基化反应，然后分三步将相应的轴手性联芳基转化为螺烯。然而，目前仍然缺乏一种方法将非手性前体一步对映选择性转化为低阶、非稠合碳[n]螺烯。

相比之下，钯(0)催化的C-H键芳基化反应或许能实现这一过程（图1b），例如：Cramer和Baudoin等人通过这种分子内和分子间反应实现了（杂）联芳基轴手性的控制。在此基础上，瑞士巴塞尔大学的Olivier Baudoin教授课题组利用独特的双功能手性膦-羧酸配体（前者能够与Pd-中心牢固结合，后者通过协同金属化-去质子化进行C-H键断裂），成功地实现了钯催化的对映选择性C-H键芳基化反应（图1c），并以优异的产率和对映选择性（e.r.值高达 98:2）一步法将非手性前体转化为相应的低阶碳[n]螺烯（n=4-6），而且对其光物理特征和手性性质进行了研究。此外，计算研究表明C-H键活化和还原消除步骤都有助于整体的对映选择性。在两个关键的还原消除步骤中，观察到的对映体诱导似乎是由底物和配体之间的非共价相互作用和空间排斥所致。相关成果于近日发表在Nature Chemistry上。

图1. Pd⁰催化C-H键芳基化对映选择性合成碳[n]螺旋烯的设计。图片来源：Nat. Chem.

鉴于未取代碳[6]螺烯的稳定性（图1a），因此作者认为3,4-二氟六螺烯（2r）具有足够的稳定性以在140 °C下长时间加热而不会发生实质性的外消旋化（图2a）。为此，作者研究了底物1r的C-H键芳基化，其中溴萘和菲环由Z-烯烃桥接，氟原子安装在菲部分以避免在这些位点发生不希望的竞争性C-H键芳基化。对配体结构的优化研究表明，当在联萘的3-位引入苯基时产率显著提高（图2b），而磷原子上芳基取代基的3,5-二取代有利于对映选择性，例如：甲基取代基（L¹）得到了更高的产率（84%）和对映选择性（e.r.值：91:9），而叔丁基取代基（L²）带来了显著增强的对映选择性（e.r.值：98:2），但产率较低（45%）。

图2. 碳[6]螺旋烯2r对映选择性合成中的配体构效关系。图片来源：Nat. Chem.

在最优条件下，作者考察了对映选择性C-H键芳基化反应在合成低阶碳[n]螺烯中的应用。由于未取代碳[4]-和碳[5]螺烯的对映异构化能垒较低，因此至少有一个末端位置被取代基封闭以产生构型稳定的产物。计算研究表明代表性碳[n]螺旋烯2a、2h和2r的对映异构化能垒为35-40 kcal mol^-1，这与文献报道相一致，进而表明各种产物在反应条件下确实应该具有足够的构型稳定性。如图3a所示，作者使用L¹为手性配体，以优异的产率（90-95%）和对映选择性（e.r.值：93:7-96:4）获得相应的碳[4]螺烯（2a-2f），同时能够耐受各种官能团，例如：甲基、甲氧基、异丙基、氟原子、氰基。其次，该反应还适用于各种碳[5]螺烯（2h-2p）的合成，只不过苯环的末端上必须要有一个封闭取代基。然而，菲环上末端的甲氧基取代基会导致产物（2q，对映异构化能垒为33.7 kcal mol^-1）在120 °C下缓慢外消旋化，证实了该产物的构型稳定性较低（与2h相比），同时X-射线衍射分析证实其绝对构型为M。值得一提的是，将反应时间缩短到9 h足以限制这种外消旋化（e.r.值：93:7），并且经简单重结晶后e.r.值>99.5:0.5（2o-2q）。类似地，作者还使用L¹为手性配体，以68-93%的产率和~90:10 e.r.值合成了一系列碳[6]螺烯（2r-2x），并且经简单重结晶后e.r.值>99.5:0.5（2u）。然而，使用L²为手性配体时产率较低，尽管对映选择性显著提高（2r、2u-2w）。

图3. 碳[n]螺旋烯的对映选择性合成底物范围。图片来源：Nat. Chem.

鉴于合成碳[5]-和碳[6]螺烯的菲底物是通过Pd⁰催化的C-H键芳基化构建而成，因此作者尝试利用手性催化剂通过双C-H键芳基化反应从二溴化前体3出发直接生成螺烯（图3b）。值得一提的是，当使用L¹作为配体时，成功地获得了碳[5]螺烯2y和碳[6]螺烯2z，并且对映选择性（e.r.值分别为97:3和92:8）与单芳基化反应相当，尽管由于形成了几种副产物导致产率很低。此外，该反应还能耐受氯取代基，从而为进一步衍生化提供了反应位点。通过比较萘基溴和苯基溴生成相同碳[6]螺烯的反应，作者发现前者的产率（76%）远高于后者（0%），这可能是由于位阻效应所致，这也就解释了为什么双C-H键芳基化反应（其中C-H键芳基化的顺序不易控制）不如分步序列有效。

图4. 碳螺旋烯合成中计算的C-H活化途径。图片来源：Nat. Chem.

接着，作者以底物1r为模型进行了DFT计算以了解手性双功能配体如何在反应中诱导对映选择性。根据底物在金属络合物中的位置，可以观察到两种异构体：I-Lⁿ和I*-Lⁿ（n=1，2）。如图4所示，络合物I-L¹通过I-TS-L¹（ΔG^‡= 26.7 kcal mol^-1）进行C-H键活化形成II-L¹，而I*-L¹通过I*-TS-L¹（ΔG^‡= 27.9 kcal mol^-1）进行C-H键活化形成II*-L¹。类似地，络合物I-L²通过I-TS-L²（ΔG^‡= 27.0 kcal mol^-1）进行C-H键活化形成II-L²，I*-L²通过I*-TS-L²（ΔG^‡= 26.9 kcal mol^-1）进行C-H键活化形成II*-L²，这两种C-H键活化途径之间的较小ΔΔG^‡值表明它们都在反应的立体化学中发挥作用。随后，络合物II-Lⁿ和II*-Lⁿ在碳酸铯的作用下去质子化并与Cs⁺配位以分别提供络合物III-Lⁿ和III*-Lⁿ。

图5. 得到碳[6]螺旋烯2r的还原消除途径。图片来源：Nat. Chem.

其次，作者还计算了络合物III-Lⁿ通过III-TS_M-Lⁿ或III-TS_P-Lⁿ进行还原消除分别产生(M)-和(P)-碳[6]螺烯IV的能垒（图5a），结果显示III-TS_M-L¹的活化能垒为11.1 kcal mol^-1，而III-TS_P-L¹的能垒为14.9 kcal mol^-1，因此强烈支持实验观察到2r的M-对映异构体（major）。为了确定对映选择性的起源，作者仔细分析了还原消除步骤的优化过渡态（TS）结构，结果显示催化剂和底物之间的非共价相互作用（NCIs）影响着对映选择性的决定步骤，例如：在III-TS_M-L¹中底物的菲部分与配体的m-xylyl环之间存在显著的C-H/π相互作用，而在III-TS_P-L¹中则不存在。此外，III-TS_M-L¹中的底物菲部分向上倾斜以提供最佳的Cs⁺/π相互作用，同时III-TS_M-L¹中的交错构象使得O¹更接近Pd，从而有助于稳定过渡态。类似地，作者还计算了过渡态III*-TS_M-L¹或III*-TS_P-L¹的能垒，结果显示前者比后者低3.5 kcal mol^-1，因此也有利于(M)-螺烯产物（图5b）。

图6. 碳[n]螺烯的光物理性质表征。图片来源：Nat. Chem.

最后，作者通过紫外-可见光、荧光、电子圆二色谱（ECD）、CPL光谱对碳[n]螺烯的光物理性质和手性光学性质进行了表征（图6），结果显示碳[n]螺烯最大发射波长（λ_max,em）的范围为420-440 nm，仅受取代基性质和位置的轻微影响，并且主要取决于螺烯的长度。此外，测量的光致发光量子产率（PLQYs）与先前报道的碳螺烯PLQYs（2-13%）值相一致，其中含有稠合二氧戊环或二氧六环的碳[5]和碳[6]螺烯（2o、2p和2t）的PLQY值较高（9.3-10%）。如图6a所示，碳[4]螺烯中3-位取代基会显著增加g_lum值（如：2c和2e）；碳[5]螺烯（2h-2n）的g_lum值较低，这表明7-、8-位的氟原子对手性光学性质产生不利影响；而碳[6]螺烯（2s-2w）的g_lum值受取代基影响较小。

总结

在手性膦-羧酸盐双功能配体的存在下，通过Pd⁰催化的C-H键芳基化，Olivier Baudoin教授课题组开发了一种低阶碳[n]螺烯的通用对映选择性途径，并以良好的产率和高对映选择性（e.r.值高达 98:2）合成了一系列低阶碳[n]螺烯（n =4-6）。计算研究阐明了反应机理，特别是C-H键活化和还原消除步骤对整体对映选择性的贡献。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

A C-H activation-based enantioselective synthesis of lower carbo[n]helicenes

Shu-Min Guo, Soohee Huh, Max Coehlo, Li Shen, Grégory Pieters and Olivier Baudoin

Nat. Chem., 2023, DOI: 10.1038/s41557-023-01174-5