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​电子催化的交叉偶联反应，可见光能做什么？

​电子催化的交叉偶联反应，可见光能做什么？ X-MOL资讯
2023-08-11
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导读：日本关西学院大学的Eiji Shirakawa和广岛大学的Manabu Abe等研究者在光氧化还原催化的协助下利用可见光辐射加速了电子催化芳基锌试剂与芳基卤化物的交叉偶联反应，使其可在室温下进行。


过渡金属催化的有机卤化物和有机金属化物的交叉偶联反应已广泛应用于有机合成领域，其中钯催化芳基金属化物与芳基卤化物的交叉偶联反应为制备联芳基骨架（广泛存在于药物分子和电子材料）提供了一种强有力的策略。2012年，Eiji Shirakawa等人首次报道了电子催化的交叉偶联反应，即使用芳基格氏试剂和芳基卤化物在无过渡金属催化的条件下获得联芳基，其反应机理如下（图1）：首先，有机金属试剂（如：Ar1-ZnX）与芳基卤化物（X-Ar2）发生单电子转移（SET）并得到电子催化剂——阴离子自由基([X-Ar2]•-)（step a），经过碳碳键形成转化为阴离子自由基[Ar1-Ar2]•-（step b），接着将电子传递给X-Ar2关闭电子催化循环，从而得到偶联产物（Ar1-Ar2）并再生[X-Ar2]•-（step c）。通常情况下，step a中的SET难以进行，因此电子催化交叉偶联反应需要超过100 ℃的高温才能进行。另一方面，光氧化还原催化可以有效地将芳基卤化物（X-Ar2）还原成芳烃（H-Ar2），其过程如下：激发态光氧化还原催化剂与芳基卤化物（X-Ar2）发生SET生成阴离子自由基[X-Ar2]•-，可进一步分解为芳基自由基和X-，随后芳基自由基通过氢原子攫取转化为芳烃（H-Ar2）。

近日，日本关西学院大学的Eiji Shirakawa和广岛大学的Manabu Abe等研究者在光氧化还原催化的协助下利用可见光辐射加速了电子催化芳基锌试剂与芳基卤化物的交叉偶联反应，使其可在室温下进行。其中光辐射起两方面作用：1）激发光氧化还原催化剂使其充当电子催化剂分配器（step d）；2）激发偶联产物的阴离子自由基[Ar1-Ar2]•-以促进电子催化剂与芳基卤化物的SET过程（step e）。相关成果发表在Science Advances 上。

图1. 电子催化交叉偶联反应和光加速反应的机理。图片来源：Sci. Adv.

首先，作者选择苯基锌试剂（由苯基溴化镁（1a）和氯化锌制备而成）与3,5-二甲基碘苯（2a，0.10 M）为模板底物、THF和DMA（1:1）为混合溶剂于25°C反应6 h，仅得到1%的交叉偶联产物3aa，同时2a的转化率仅为 2%（图2）。即使在高温（110 °C）下反应也很慢，需要24 h才能达到高转化率。相比之下，向反应中添加光氧化还原催化剂并结合适当波长的光辐射可带来明显改善，其中BDA的效果最好，在25°C下反应24 h能以96%的产率得到3aa。

图2. 光氧化还原催化剂在苯基锌试剂与3,5-二甲基碘苯反应中的作用。图片来源：Sci. Adv.

在最优条件下，作者对该反应的底物范围进行了考察，尽管在某些条件下需要高温才能获得高产率。如图3所示，带有给电子基团或吸电子基团的芳基/杂芳基碘化物（2）、溴化物（2'）和氯化物（2”）均能有效地与芳基锌试剂进行反应，并以中等至较好的产率得到相应的偶联产物（entries 1-59）。需要指出的是，该方法具有三个优势：1）能够兼容难以接受单电子还原的芳基氯化物，例如：1-氯-4-(三氟甲基)苯（2”e）与苯基锌试剂偶联以90%的产率得到4-(三氟甲基)联苯3ae，而无BDA和光照的情况下即使在110℃也无法反应。类似地，与4-氯-N,N-二甲基苯甲酰胺（2”f）和2-氯萘（2”s）的反应中也观察到了这种趋势；2）该反应能够耐受酮羰基和烷基卤化物（entries 13-15、20、21）；3）与钯催化相比，炔烃和烯烃部分的化学选择性更好（entries 27-30）。另外，由芳基碘化物和锌制备的芳基锌碘化物（1’）还能兼容各种EWG和2-噻吩基（entries 60-65），特别是添加MgCl2（4当量）可促进这些芳基锌试剂的反应。然而，3-碘吡啶、3-溴吡啶、6-碘喹啉、3-吡啶基碘化锌等N-杂芳基底物却不适用。

图3. BDA光氧化还原催化下芳基锌试剂与芳基卤化物的偶联底物范围。图片来源：Sci. Adv.

为了进一步探究BDA的作用，作者使用荧光和瞬态吸收分析对其单线态和三线态激发态（1[BDA]*和3[BDA]*）进行了动态淬灭实验（图4），结果表明1[BDA]* 和3[BDA]*都可能与2h发生反应。由于BDA的单线态和三线态激发态能量低于2h，因此动态淬灭机制不是能量转移反应，而是电子转移反应（图1中step d）。根据1[BDA]*和3[BDA]*的淬灭速率常数和衰变速率常数，1[BDA]*只能在 2h的高浓度下淬灭（[2h]>3 M），而3[BDA]*在与2h的反应中起着重要作用（图4C）。

图4. 受激BDAs单电子转移过程的观察。图片来源：Sci. Adv.

如图5A所示，作者在光辐射（470 nm）的重复开关序列期间监测了苯基锌试剂与2-溴萘（2's）的反应进程，结果显示光照停止时反应停止，光照恢复时反应恢复，这表明除了step d中BDA光氧化还原催化提供电子催化剂外，光照对step b和c组成的电子催化循环也有一定影响。此外，在室温下用2-甲基萘钠（2 mol%）处理2-溴萘10 min，然后在不同波长的照射下于25 °C与苯基锌试剂反应6 h，结果显示365-521 nm之间的光照可促进交叉偶联反应，其中365 nm能以40%的收率得到2-苯基萘3as（图5B），证实了光照对电子催化循环的影响。进一步研究发现波长对收率的影响与偶联产物阴离子自由基（[3as]•-）的吸收光谱存在很强的相关性，这意味着光照能够影响偶联产物阴离子自由基的激发。然而，阴离子自由基激发态寿命太短，无法将电子传递给另一个分子。为此，作者考察了光诱导SET的可行性，即[3as]•-与4-氯苯甲醚（2”c）在有/无光照的条件下于-30 °C反应5 min来制备苯甲醚4a（图5D），结果显示波长对收率的影响与[3as]•-的吸收光谱之间存在很强的相关性，这意味着偶联产物的激发态阴离子自由基向芳基卤化物的电子转移是可行的。另外，2-溴萘（2's）与苯基锌试剂在2-甲基萘钠（2 mol%）的存在下于黑暗中或BDA荧光下进行交叉偶联反应时，作者发现在黑暗中反应无法进行；而在BDA荧光下用截止滤光片（500 nm）截止波长小于500 nm的光后能以22%的收率获得偶联产物3as（图5E），这表明BDA的荧光会影响电子催化循环。总而言之，这些结果表明BDA光氧化还原催化有两个作用：即激发态BDA提供电子催化剂，荧光增强电子催化循环的周转。

图5. 光对偶联产物阴离子自由基单电子转移的影响。图片来源：Sci. Adv.

在此基础上，作者提出了可能的反应机理（图1）：首先，BDA在光照下被激发为单重激发态（1[BDA]*)，通过系间窜越转变为三重激发态（3[BDA]*），接着与芳基卤化物（X-Ar2）进行电子转移形成阴离子自由基[X-Ar2]•-和BDA的阳离子自由基（BDA•+，step d），BDA•+能被某些物种（如：芳基锌试剂（Ar1-ZnX））还原并再生BDA。随后，[X-Ar2]•-与Ar1-ZnX进行反应并得到偶联产物的阴离子自由基（[Ar1-Ar2]•-，step b），被光（470 nm）和BDA的荧光激发为[Ar1-Ar2]•-*（step e），最后将电子转移到X-Ar2便可得到偶联产物（Ar1-Ar2）并再生[X-Ar2]•-（step f）。

图6. 光照下芳基锌试剂与芳基卤化物的偶联。图片来源：Sci. Adv.

实际上，仅通过365-502 nm的光照即可加速芳基锌试剂与芳基卤化物的偶联反应（图6A），并且有效波长取决于偶联产物，这与光加速是由偶联产物阴离子自由基的光激发引起相一致。进一步研究发现波长对交叉偶联反应收率的影响与相应偶联产物的阴离子自由基的吸收光谱存在很强的相关性（图6B）。当然，对于一些芳基卤化物的反应，其还原电位太低，因此通过SET从芳基锌试剂到芳基卤化物的电子催化剂供应不足，例如：苯基锌试剂与对（三氟甲基）苯基氯（2”e）的反应中没有观察到光照加速反应。对于这种芳基氯化物，BDA光氧化还原催化的辅助对于偶联反应的进行是必不可少的。

总结

本文作者在光氧化还原催化的协助下利用可见光辐射加速了电子催化芳基锌试剂与芳基卤化物的交叉偶联反应，使其可在室温下进行，并且能够耐受一系列芳基卤化物，包括还原性较低的芳基氯化物。机理研究表明光辐射起两方面作用：1）激发光氧化还原催化剂使其充当电子催化剂分配器；2）激发偶联产物的阴离子自由基[Ar1-Ar2]•-以促进电子催化剂与芳基卤化物的SET过程。此外，BDA的荧光也可以增强电子催化循环的周转。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Manipulation of an electron by photoirradiation in the electron-catalyzed cross-coupling reaction
Eiji Shirakawa, Yuki Ota, Kyohei Yonekura, Keisho Okura, Sahiro Mizusawa, Sujan Kumar Sarkar, Manabu Abe
Sci. Adv., 2023, DOI: 10.1126/sciadv.adh3544



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