Nature：交叉偶联反应，不用优化？- 大数跨境

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2023-07-19

导读：近日，德国雷根斯堡大学的Indrajit Ghosh和Burkhard König等研究者开发了一种高效且通用的偶联方法，即在可见光驱动的氧化还原反应条件下，基于自适应动态均相催化的C(sp2)-(杂

过渡金属介导的C(sp²)-(杂)原子偶联反应是有机化学中研究最多的催化转化之一，该策略不仅能够有效地构建各种化合物，而且可以极大简化复杂分子的合成。在过去的五十年里，化学家围绕着钯、铜、镍和其它金属展开了一系列研究。尽管在合成方法开发方面取得了重大进展，包括过渡金属与光化学的结合，但该策略仍需要对各种配体、预催化剂、碱、添加剂、反应条件以及偶联试剂的电性/结构多样性进行优化以获得最佳反应条件。另一方面，商业化的预催化剂和配体、快速高通量筛选和机器学习预测等方面的最新进展也有助于寻找最佳的偶联反应条件，但均会产生额外的相关成本，从而严重阻碍了该领域的发展。

近日，德国雷根斯堡大学的Indrajit Ghosh和Burkhard König等研究者开发了一种高效且通用的偶联方法——在可见光驱动的氧化还原反应条件下，基于自适应动态均相催化（adaptive dynamic homogeneous catalysis, AD-HoC）的C(sp²)-(杂)原子偶联反应（图1）。该催化体系具有自调节特性，可在交叉偶联反应中对数十种不同类别的亲核试剂进行简单分类，并利用九种不同的成键反应（如：C(sp²)-S、Se、N、P、B、O、C(sp³、 sp²、sp)、Si、Cl）实现了数百个分子的合成。此外，该方法无需优化预催化剂、配体和碱，只需要改变添加剂和其它条件（如：亲核试剂、溶剂）即可实现偶联反应。相关成果发表在Nature上。

图1. AD-HoC交叉偶联反应中常用亲核试剂的一般分类。图片来源：Nature

鉴于亲核试剂在反应中的重要作用，作者将不同的亲核试剂分为以下四类（图1）：Group I：能单独与Ni(II)配位且无需添加剂的亲核试剂，在某些情况下甚至能形成聚合镍物种（如硫醇）；Group II：能与Ni(II)配位但需要双环叔胺（如1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（DABCO））作为添加剂的亲核试剂，其中DABCO还可中和生成的HBr或HCl（取决于卤化物偶联试剂）；Group III和IV：不能与Ni(II)配位或去质子化后才有配位倾向的弱亲核试剂，需要向反应中加入添加剂（如环己胺或1,1,3,3-四甲基胍（TMG））来协调镍配合物的形成和亲核试剂的配位，从而有效地进行交叉偶联反应。首先，作者以Group I中的环己硫醇与4-溴苯甲酸乙酯的C(sp²)-S交叉偶联反应进行研究，即将亲核试剂环己硫醇加入含有市售镍源NiBr₂•glymel和4-溴苯甲酸乙酯的DMA溶液中，观察到颜色发生明显变化。随后，向反应混合物加入光敏剂4CzIPN并用光照射1 h，可以92%的分离收率获得所需产物9。值得注意的是，该反应与传统交叉偶联反应明显不同，无需碱、常规配体或其它添加剂。若向上述体系中加入1.0 equiv.的市售47% (m/m) HBr/H₂O溶液就可以极好的分离收率实现4-溴苯胺与不同硫醇（如2和146）的偶联反应，而先前的方法则难以实现这一转化。在此体系下，一系列一级（1-8、-SH替代物145-159）、二级（9-12）和三级硫醇（13-15）、苄基硫醇（16-18）以及苯硫酚（19-25）均可以定量的分离收率获得相应产物。此外，Group I中亲核试剂反应的简单性还能适用于不同亲核试剂（如：苯硒酚（135）、二苯基氧化膦（115-117）和N-boc-胍（27））参与的其它成键反应（如：C(sp²)-P、-Se、-N），这是因为这些亲核试剂容易与Ni(II)物种配位。

图2. C(sp²) -Br交叉偶联反应中亲核试剂的底物范围。图片来源：Nature

其次，由于Group II组亲核试剂也表现出与镍配位的优势，因此作者选择二苯甲酮亚胺为模板底物进行反应。虽然二苯甲酮亚胺可以与Ni(II)物种配位，但将反应混合物进行光照后转化速率很慢，而加入DABCO却显著地加速了反应速率，进而以良好的收率获得相应产物（56-58）。类似地，亚砜亚胺（59-63）、苯甲脒（55）、吡唑（64-66、255-256）、吲唑（67、68）、咪唑（69、70、200）和二烷基膦（110-112）均能有效地实现这一转化，并以中等至较好的分离收率得到所需产物。值得注意的是，该策略还能耐受一系列阴离子亲核试剂，例如：1）与芳基亚磺酸盐和烷基亚磺酸盐反应合成相应的砜（137-142），与氯化锂（与芳基溴化物组合）反应合成卤代烃（143、144）；2）氰酸钠（在各种醇的存在下，160-171）或叠氮化钠（172-177）作为亲核试剂，实现了简单阴离子向有价值官能团（如：氨基甲酸酯、游离胺）的原位转化（图3）。

随后，作者探究了Group III和IV中相对较弱亲核试剂的交叉偶联反应，研究表明环己胺和胍碱（如：TMG）的加入可以协调活性镍物种和亲核试剂的配位，进而有效地进行交叉偶联反应，其中环己胺的加入能够提高Group III弱亲核试剂的反应收率；而TMG的加入对于非常弱的亲核试剂（Group IV）来说至关重要。事实上，TMG的使用允许一系列烷基酰胺（91-94）、苯甲酰胺（95、96）、四至七元环酰胺（97-104）、氮(杂)环（如：吲哚（105-107）、苯并咪唑（108、109））以及缺电子苯酚（127）与(杂)芳基卤化物进行偶联反应，从而以中等至较好的收率获得所需产物（图2），同时芳基肼也能在该条件下进行Suzuki型偶联反应并生成相应产物（178-184，图3）。值得注意的是，该体系可以在低催化剂负载量（4CzIPN和NiBr₂•glyme分别低至0.02 mol%和1.0 mol%）、廉价镍盐（如：NiCl₂•6H₂O）和克级规模下进行反应，而对反应动力学和所需产物的收率没有显著影响。

图3. 芳烃及杂芳烃的官能团化。图片来源：Nature

接下来，作者对镍自适应动态均相催化体系的可能机理进行了研究，并推测其可能涉及Ni(I)/Ni(III)循环。具体而言：1）一系列亲核试剂与NiBr₂•glyme以+II氧化态进行配位：在有无胺碱的情况下均可观察到不同配位物种之间的动态平衡，此时会产生一种或多种在光氧化还原条件下具有催化活性的物种，从而进行有效的氧化加成和还原消除；2）质谱实验表明即使在不稳定的氧化态（即I和III）下，硫醇（Group I族亲核试剂）也能配位和稳定镍配合物，并且可通过质谱检测到相应的物种，这意味着无需任何传统的配体、碱或添加剂即可成功实现交叉偶联反应；3）对于Group II族亲核试剂（表现出与镍配位而不去质子化的主要倾向），DABCO可能具有多重作用：即生成催化活性的镍配合物以进行基元反应步骤，其涉及亲核试剂在Ni(II)或Ni(III)配位过程的有效去质子化，并中和生成的酸；4）对于不与Ni(II)配位或仅在去质子化时才表现出配位倾向的Group III和IV族亲核试剂，环己胺或胍碱TMG的存在分别协调了氧化加成和镍中心的亲核配位。其中环己胺的存在可能促进了亲电试剂的氧化加成。与脂肪胺相比，苯胺或磺胺（Group III族亲核试剂）在镍配位范围内优先去质子化允许还原消除，从而得到所需产物；5）对于Group IV族非常弱的亲核试剂，TMG可能更有效，这是因为其对Ni(II)的连接能力更强，并且强碱性允许亲核试剂进行去质子化，使其能够与镍配位并有效地进行还原消除。在此基础上，作者提出了可能的反应机理：即在光氧化还原条件下，Ni(II)物种被还原为Ni(I)络合物，后者与(杂)芳基卤化物进行氧化加成得到Ni(III)物种，随后经还原消除产生相应的交叉偶联产物并再生Ni(I)络合物（图4）。

图4. 可能的反应机理。图片来源：Nature

最后，作者还将可见光驱动、镍催化AD-HoC体系应用于复杂生物相关分子的官能团化（185-230）、(杂)芳烃（269-271）和药物分子的合成（172、190、206）以及高价值药物分子和农药中间体（231-261）的合成（图5）。此外，该体系还可以一步法实现复杂分子的双官能团化，例如：在二卤(杂)芳烃上安装两个不同的官能团（262-268）；或者底物分子中同时含有C(sp²)-Br键和亲核试剂。

图5. 生物相关分子的官能团化以及药物分子和中间体的合成。图片来源：Nature

总结

本文研究团队在可见光驱动的氧化还原反应条件下，开发了基于自适应动态均相催化（AD-HoC）的C(sp²)-(杂)原子偶联反应，实现了九种不同成键反应（如：C(sp²)-S、Se、N、P、B、O、C(sp³、 sp²、sp)、Si、Cl）的高效构建并合成了数百个化合物。该方法无需优化预催化剂、配体和碱，只需要改变添加剂和其它条件（如亲核试剂、溶剂）即可实现偶联，极大地简化了特定交叉偶联反应条件的筛选方法，而且为人工智能和机器学习过程提供了一个通用平台。毫无疑问，将AD-HoC原理应用于其它过渡金属介导的催化体系将有助于加速对不同反应模式的反应条件预测。

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