【超分子】梁高林教授团队Nat. Commun.：超分子自组装驱动力控制区域选择性化学反应- 大数跨境

【超分子】梁高林教授团队Nat. Commun.：超分子自组装驱动力控制区域选择性化学反应

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2023-07-16

导读：梁高林教授课题组在无金属催化或加热的条件下实现了水溶液中超分子自组装诱导的、区域选择性的叠氮-炔基环加成反应

叠氮-炔基环加成反应是合成含氮杂环化合物的一种非常常见的有机反应，但常受到其反应速度(环境温度下)和产物的低区域选择性的限制。虽然高温可以加速反应，但会降低反应的选择性。而金属离子的催化由于不具有生物亲和性，也限制了其在体内的进一步应用。因此，迫切需要开发一种生物兼容的无金属叠氮-炔基环加成反应。自组装是一个由热力学和动力学驱动的自发过程，由各种非共价相互作用(如氢键、π-π堆积、静电相互作用、疏水相互作用和范德华力)的协同效应实现并决定最终形成的纳米结构的热力学稳定性和最小能量状态，随后自发地、分层地组装成功能超分子材料。因此，应用超分子自组装或其非共价作用来实现生物安全的化学反应是一种有潜力的策略。根据这一想法，梁高林教授课题组在无金属催化或加热的条件下实现了水溶液中超分子自组装诱导的、区域选择性的叠氮-炔基环加成反应（图1）。

作者分别设计合成了三种自组装单体：Nap-FFK-Azi（含叠氮基）、Nap-FFG-Alk（含炔基）以及它们的环加成产物Nap-FFK-Tria-GFF-Nap（图1a），利用超分子自组装的性质实现无金属的叠氮-炔基环加成反应（图1b）。在水溶液中，Nap-FFK-Azi或Nap-FFG-Alk自发地组装成有序的纳米纤维，在非共价相互作用吸引下，周围的单体持续被吸引到纳米纤维附近，分子间距离的减小允许有效的分子碰撞，促进了环加成反应的发生。随着自组装和环加成反应的进行，纤细的纳米纤维转变为较宽的纳米带，这种形貌转变也印证了组装驱动的环加成反应的发生（图1c）。这项工作提出了一种利用超分子自组装的优异性质来实现免金属离子催化的反应新策略，为发展生物兼容的点击反应提供了全新的思路。

图1. 组装驱动的区域选择性叠氮-炔基环加成反应。

作者首先合成了三个化合物Nap-FFK-Azi、Nap-FFG-Alk和Nap-FFK-Tria-GFF-Nap。在经典的铜催化的实验条件下，除了预期的产物Nap-FFK-Tria-GFF-Nap (滞留时间20.3 min) 外，在HPLC图谱上还出现了Nap-FFK-Tria-GFF-Nap的副产物，也就是其1,5异构体 (滞留时间16.1 min) (图2)，表明CuAAC的区域选择性较差。

图2. Nap-FFK-Azi与Nap-FFG-Alk之间的铜催化叠氮-炔基环加成反应。

随后，作者监测了组装驱动的叠氮-炔基环加成反应（图3）。如图3a所示，经过7 天的充分自组装，水凝胶中得到所需的1,4-二取代环加成产物Nap-FFK-Tria-GFF-Nap (HPLC保留时间为20.3 min)。有趣的是，在水凝胶中没有发现Nap-FFK-Tria-GFF-Nap的1,5-异构体 (图3a)，这表明这种组装驱动的环加成反应具有出色的区域选择性。在有机溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中不存在水溶液中超分子自组装的必要条件(如疏水相互作用、π-π堆叠、氢键等)。当Nap-FFK-Azi和Nap-FFG-Alk在DMF中保持单体状态时，没有发现环加成产物Nap-FFK-Tria-GFF-Nap (图3a)，说明上述水凝胶中的产物确实是在组装作用下生成的。

TEM图像显示，Nap-FFK-Azi水凝胶中纳米纤维致密而纤细，Nap-FFG-Alk水凝胶中纳米纤维呈螺旋状，Nap-FFK-Tria-GFF-Nap溶液中纳米纤维呈较宽的螺旋状。经过7 天的充分自组装后，除了纤细的纳米纤维外，在Nap-FFK-Azi + Nap-FFG-Alk水凝胶中可以清晰地观察到较宽的螺旋带(图3b)。在排除共组装的干扰后，上述观察结果表明水凝胶中确实发生了Nap-FFK-Azi和Nap-FFG-Alk之间的环加成反应。CD结果进一步证实了这一推断 (图3c)：CD图谱显示Nap-FFK-Azi纳米纤维中存在β-turn状结构，Nap-FFG-Alk纳米纤维中存在β-sheet状结构，Nap-FFK-Tria-GFF-Nap纳米纤维中存在β-sheet状结构。有趣的是，在Nap-FFK-Azi + Nap-FFG-Alk水凝胶的CD谱中，出现了与Nap-FFK-Tria-GFF-Nap溶液中相似的峰，表明水凝胶中的纳米带是由Nap-FFK-Tria-GFF-Nap组成的。

图3. 组装驱动的叠氮-炔基环加成反应的表征。

为了验证组装驱动的区域选择性叠氮-炔基环加成反应的机理，作者利用TEM观察实时监测了上述纳米结构的形成。图4a的TEM图像显示，在0.5 小时，初级的纳米结构(例如，可以形成纳米纤维的纳米颗粒，可以形成纳米带的纳米纤维)开始出现在Nap-FFK-Azi和Nap-FFG-Alk的水凝胶或Nap-Trai-Nap的溶液中。最终的纳米结构(纳米纤维和纳米带)在3小时开始形成，并在6小时稳定形成。相比之下，Nap-FFK-Azi + Nap-FFG-Alk水凝胶的TEM图像显示，在3小时形成致密而细长的纳米纤维 (图4b)。随后从24 小时到4天的时间内，纳米颗粒(即生成的环加成产物Nap-FFK-Tria-GFF-Nap)沿着纳米纤维连续生成。最后，纳米颗粒相互连接形成螺旋状纳米带。以上TEM观察结果直接验证了作者的假设，即随着纳米纤维的自组装，Nap-FFK-Azi或Nap-FFG-Alk在空间限制效应下被吸引到纳米纤维附近，进行环加成反应生成区域选择性产物Nap-FFK-Tria-GFF-Nap。

图4. 组装驱动的叠氮-炔基环加成反应的实时电镜观测。

总结与展望

这项工作展示了一个使用组装实现具有优异区域选择性的无金属叠氮-炔基环加成的例子，合理设计了三个化合物并验证了组装可以驱动无金属叠氮-炔的环加成反应，具有良好的区域选择性。目前，无金属生物正交点击反应在生物分子标记、前药激活和癌症治疗等多种生物学应用中显示出广阔的应用前景。这项工作为应用超分子自组装来实现不需要金属离子催化的反应提供了新的策略。

相关研究发表在Nature Communications上，该论文共同第一作者是东南大学博士生蒋翘楚和副研究员占文俊博士。东南大学首席教授/数字医学工程全国重点实验室副主任梁高林教授为文章的唯一通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金重点项目和面上项目的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Assembly drives regioselective azide-alkyne cycloaddition reaction

Qiaochu Jiang^†, Wenjun Zhan^†, Xiaoyang Liu, Lin Bai, Manli Wang, Ying Xu, and Gaolin Liang*

Nat. Commun., 2023, 14, 3935, DOI: 10.1038/s41467-023-39658-0

导师介绍

梁高林

https://www.x-mol.com/university/faculty/14777

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