【有机】南开大学黄有教授课题组Angew：无金属参与的Dötz型芳胺化反应- 大数跨境

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2023-09-02

导读：南开大学黄有教授团队发展了Morita–Baylis–Hillman (MBH) 碳酸酯和异腈化合物的交叉偶联策略，实现了无金属参与的Dötz型芳胺化反应，为官能化的苯胺、稠环芳胺和杂稠环芳胺的合成提

芳胺在天然产物、药物和有机材料中广泛存在，在有机合成中一直备受关注。预官能化或C-H胺化的过程中由于芳香类化合物固有的反应特性，经常会导致不可控的位点选择性、过度活化以及生成不可分离的区域选择性异构体混合物。而从头合成的策略可以通过设计合理的底物来规避芳香化学的选择性问题（图1A）。1992年，Merlic基于Dötz反应巧妙地利用异腈化合物和Fisher铬卡宾构建了烯酮亚胺中间体，并实现了芳胺化反应（图1B）。但反应中使用的化学计量不稳定的有机锂试剂和有毒的铬卡宾限制了其进一步发展，因此仍然迫切需要更简洁、更安全的芳胺合成策略。

理论上，1,1-偶极子的偶联可以高效构筑双键。相应的，如果异腈作为1,1-偶极子与另一1,1-偶极子交叉偶联，那么就可以得到烯酮亚胺。基于长期对膦叶立德化学的研究（图1C），南开大学黄有教授团队发展了Morita–Baylis–Hillman (MBH) 碳酸酯和异腈化合物的交叉偶联策略，实现了无金属参与的Dötz型芳胺化反应，为官能化的苯胺、稠环芳胺和杂稠环芳胺的合成提供了一种通用的方法（图1D）。此外，作者通过机理验证实验和DFT计算证实了反应的关键中间体，探索了化学选择性的起源，还通过生物活性分子后修饰、丰富的衍生化和对于药物分子的形式合成验证了该策略的应用价值。

图1. 研究背景

作者在确定了最佳反应条件之后，首先对于烯基MBH碳酸酯以及异腈化合物的适用范围进行了考察。结果表明，通过合理的底物设计，可以轻松实现目标产物苯胺五个位点的取代基变化，以较好的收率得到一系列官能化的苯胺类化合物（图2）。

图2. 苯胺类化合物底物拓展

作者利用芳基MBH碳酸酯参与反应，通过1,1-偶极子偶联/去芳构化6π电环化/芳构化的串联过程成功实现了稠环芳胺的高效构筑，有着非常好的官能团耐受性。有趣的是，在官能团耐受性考察过程中还分离得到了氰基化产物69，说明反应存在潜在的化学选择性（图3）。

图3. 稠环芳胺类化合物底物拓展

而当使用杂芳基MBH碳酸酯参与反应时，可以对应的合成杂稠环芳胺类化合物，包括氮杂环、氧杂环、硫杂环（图4A）。当使用双MBH碳酸酯取代的底物时，该团队合成出了双官能的产物，得到了众多新颖的稠环芳胺骨架（图4B）。其中很多是未报道过的芳胺类化合物。

图4. 杂稠环芳胺类化合物和MBH碳酸酯双官能化底物拓展

由于MBH碳酸酯和异腈分别来自于广泛易得的醛类和胺类化合物，作者从生物活性分子或药物分子出发合成了相应的底物，将芳胺化反应应用于这些化合物的后期修饰（图5A）。作者通过以苯胺1为例，展示了这些产物可以简洁高效的转化为其他含氮化合物：酯基可以转化为氧化还原活性酯，N-叔丁基可以当量的转化为N-酯基也可以被轻易脱除并进一步被烷基取代或者转化为氮杂环和氮杂芳环（图5B）。在简单几步的转化下，作者还实现了Flurbiprofen和Boscalid的形式合成，为药物分子极其类似物的合成提供了新方法（图5C）。

图5. 合成应用

为了进一步理解反应机理，作者首先设计了膦叶立德和异氰酸酯的Wittig反应，分离得到了相应的苯胺，进一步确认了反应经历了烯酮亚胺中间体（图6A）。通过DFT计算，作者证实反应中芳胺化的过程相比于氰基化的过程在动力学和热力学上都更有利，揭示了化学选择性得起源（图6B）。另外，生成化合物69的原因是大位阻的烯丙氧基使得中间体的翻转受阻，导致6π电环化不能进一步发生，从而只能经由逆ene反应得到氰基化产物（图6C）。

图6. 机理研究

总之，在该工作中，黄有教授团队发展了无金属参与的Dötz型芳胺化反应，通过1,1-偶极子交叉偶联和串联的6π电环化/芳构化过程，高效地合成了官能化的苯胺、稠环芳胺和杂稠环芳胺。机理实验和DFT计算验证了关键的烯酮亚胺中间体。该方法的普适性和对官能团的高度耐受性已得到证实，并可应用于生物活性分子的后修饰以及生物活性分子的形式合成，为构建官能化的芳胺提供了一种简洁高效的新方法。

相关工作发表在Angewandte Chemie International Edition 上，该论文第一作者是南开大学博士后蔡卫，通讯作者是南开大学黄有教授。该研究工作得到了国家自然科学基金委（21871148， 22171147）和南开大学的大力支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Metal Free Dötz-Type Aminobenzannulation Reaction via 1,1-Dipoles Cross-Coupling

Wei Cai, You Huang

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202310133

黄有教授课题组简介

黄有，南开大学教授，博士生导师。1986年本科毕业于河南师范大学化学系，1997年于浙江杭州大学化学系获得有机化学博士学位。1997-1999年，在南开大学元素所进行博士后工作（合作导师：陈茹玉院士），1999-2002年，在大阪大学药学院从事博士后研究（合作导师：Hidenobu Ohmori和Hatsuo Maeda）。2011年起，在南开大学化学院担任教授、博士生导师。黄有教授先后获得南开大学“敬业”奖教金教学二等奖，南开大学校级“教工先锋岗”先进个人，南开大学第五届“良师益友”提名奖等荣誉称号。课题组主要研究领域包括有机膦催化的Domino环化反应、硫叶立德参与的Domino环化反应、新型手性膦催化剂的设计合成及其不对称催化反应研究。目前，该课题组已经在Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Org. Lett., Chem. Commun., Chem. Eur. J. 等国际化学期刊发表论文110余篇。

https://www.x-mol.com/university/faculty/11847

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