【有机】钪催化C−H键活化：醛亚胺与烯烃的不对称[3+2]环化反应合成手性氨基茚满- 大数跨境

【有机】钪催化C−H键活化：醛亚胺与烯烃的不对称[3+2]环化反应合成手性氨基茚满

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2023-08-12

导读：日本理化学研究所（RIKEN）的侯召民利用手性半夹心型钪络合物为催化剂，通过对芳基醛亚胺邻位C(sp2)−H选择性活化，实现了芳基醛亚胺与烯烃的不对称 [3+2] 环化反应

手性氨基茚满化合物（Aminoindanes）广泛存在于药物分子或者具有生理活性的分子中。因此发展多取代氨基茚满化合物的不对称合成方法具有重要意义。通过邻位C(sp²)−H选择性活化，芳基醛亚胺与烯烃的不对称 [3+2] 环化反应是合成手性氨基茚满化合物最为有效的途径之一。然而，目前仍没有合适的手性催化体系能实现这样的转化。特别是，催化剂调控的非对映发散的不对称 [3+2] 环化反应该反应尚未报道。

图1. 钪催化醛亚胺C(sp²)−H键活化与烯烃的不对称 [3+2] 环化反应

日本理化学研究所（RIKEN）的侯召民（Zhaomin Hou）主任研究员课题组一直致力于半夹心型稀土金属烷基化合物的合成及其在烯烃聚合与C−H键活化反应的研究。近几年，该研究团队发展了一系列手性半夹心稀土催化剂并成功应用于多种不对称转化反应。鉴于手性半夹心型稀土金属烷基络合物作为催化剂在反应开发和立体控制等方面的独特优势，最近，该课题组利用手性半夹心型钪络合物为催化剂，通过对芳基醛亚胺邻位C(sp²)−H选择性活化，实现了芳基醛亚胺与烯烃的不对称 [3+2] 环化反应（图1）。特别是，通过对手性钪催化剂空间位阻调控，实现了醛亚胺与苯乙烯的非对映发散的不对称 [3+2] 环化反应。

图2. 手性催化剂筛选。

如图2所示，作者首先以N-叔丁基苯甲醛亚胺1a与苯乙烯2a作为模型底物，考察了一系列手性半夹心型的钪催化剂。以[Ph₃C][B(C₆F₅)₄]为共催化剂，大位阻手性茂配体络合的钪催化剂Sc-1表现出高的活性和立体选择性，高立体选择性地生成反式1-氨基茚满化合物trans-3aa（12:1 d.r., 97:3 e.r.）。而当使用较小位阻手性茂配体络合的钪催化剂Sc-2时，以高收率和优异的立体选择性得到顺式1-氨基茚满化合物cis-3aa（< 1:19 d.r., 95:5 e.r.）。

图3. 苯乙烯的反式选择性不对称 [3+2] 环化反应（部分底物）

随后，作者以Sc-1为催化剂，对（trans）反式选择性的不对称 [3+2] 环化反应的底物适用性进行了详细的考察。如图3所示，不同官能团取代的苯乙烯和芳基醛亚胺均表现出高的反应活性，以优异的非对映和对映选择性得到（trans）反式2-芳基-1-氨基茚满化合物。该催化体系可以很好的兼容卤素、胺基、甲氧基、芳基、杂芳基、硅基以及烯基等官能团。

图4. 苯乙烯的顺式选择性不对称 [3+2] 环化反应（部分底物）

作者以Sc-2为催化剂，对（cis）顺式选择性的不对称 [3+2] 环化反应的底物适用性进行了详细的考察。如图4所示，顺式选择性反应同样具有优异的底物适用性，能够兼容含有不同官能团的苯乙烯和芳基醛亚胺，以优异的非对映和对映选择性得到（cis）顺式2-芳基-1-氨基茚满化合物。

图5. 烷基烯烃的不对称[3+2]环化反应（部分底物）

如图5和6所示，该催化体系也可以很好的兼容非活化烷基烯烃、降冰片烯和1,3-共轭双烯。以Sc-1为催化剂，非活化烷基烯烃发生反式选择性地不对称 [3+2] 环化反应，立体选择性地生成（trans）反式3-烷基基-1-氨基茚满化合物。降冰片烯发生顺式选择性的不对称 [3+2] 环化反应。非环状的1,3-共轭双烯发生反式选择性地不对称 [3+2] 环化反应，而环状的1,3-共轭双烯发生顺式选择性地不对称 [3+2] 环化反应。

图6. 1,3-共轭二烯的不对称[3+2]环化反应（部分底物）

总结

侯召民主任研究员课题组利用手性半夹心型钪络合物为催化剂，实现了醛亚胺与烯烃的不对称[3+2]环化反应。该反应为多取代氨基茚满化合物的不对称合成提供了一种高效、高区域和立体选择性的新方法。最近，该成果发表在《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc.），日本理化学研究所侯召民主任研究员和丛雪丰研究员（现为天津大学分子＋研究院英才教授）为该论文通讯作者，第一作者为Aniket Mishra博士。

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