【有机】磷酸催化不对称Wolff重排：手性酰胺的对映选择性合成- 大数跨境

X-MOL资讯

2023-08-15

导读：南开大学周其林团队近期成功地利用手性磷酸作为催化剂，实现了芳胺类化合物与重氮酮的不对称Wolff重排，为手性酰胺化合物的对映选择性合成提供了高效方法。

烯酮与亲核试剂的对映选择性加成反应受到广泛的关注。但由于竞争性背景反应和立体控制上的挑战，其与强亲核试剂的反应对映选择性控制仍存在困难。Wolff重排为重氮酮转化为烯酮提供了一种有效途径，并在亲核试剂如水、醇或胺的存在下，可以方便地合成羧酸、酯和酰胺等化合物。南开大学周其林团队近期成功地利用手性磷酸作为催化剂，实现了芳胺类化合物与重氮酮的不对称Wolff重排，为手性酰胺化合物的对映选择性合成提供了高效方法。

尽管氧亲核试剂与烯酮的不对称加成反应已有很多成功的例子报道，氮亲核试剂的成功例子却非常有限。周其林院士团队近年的研究方向之一是卡宾对胺N–H键的不对称插入反应，已实现了一系列手性胺的合成（J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 5834；J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 436；Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 3913; Science. 2019, 366, 990；Nat. Catal. 2022, 5, 571；Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202300691）。作为这一系统研究工作的一部分，他们最近研究了α-重氮酮与胺的反应，却意外发现，在手性磷酸催化下，α-重氮酮与苯胺混合物在蓝光照射下能生成对映体富集的手性酰胺，这即是不对称Wolff重排产物。

经过仔细的反应条件优化，作者发现催化剂(R)-C7 (pK_a 6.1) 在此不对称Wolff重排反应中表现出了极佳的对映选择性。进一步的研究还揭示了反应对不同的芳胺和重氮酮底物均有很好的兼容性，可以用于合成多种手性酰胺化合物。

为了探究反应机理，团队进行了多组实验。首先，他们发现是蓝光触发了重氮酮的分解。通过研究，他们还确认烯酮前体重氮酮的使用对反应起了关键作用。如果使用预先制备好的烯酮，催化量的手性磷酸是不能给出对映选择性的。通过测量催化剂的pK_a值，他们排除了磷酸作为反应亲核试剂的可能性。

他们进一步用原位红外光谱研究了反应动力学，发现胺对烯酮的亲核进攻是反应决速步骤。此外，密度泛函理论计算揭示了磷酸催化剂的存在可以增强E式烯醇中间体的稳定性，并拓宽了Z/E烯醇中间体的能隙。

在对映选择性的研究中，团队利用密度泛函理论详细分析了质子转移步骤，发现在有利过渡态中手性磷酸催化剂与烯醇之间存在多种范德华作用力(C−H…O、C−H…π、N−H…π)，这是控制对映选择性的关键。

这项研究不仅展示了烯酮与强亲核性的氮试剂间的不对称加成反应，而且为相关反应提供了新机制。结合了光活化和Brønsted酸催化的这种方法预计在重氮化合物的其他不对称反应中有更广泛的应用。文章发表在Angew. Chem. Int. Ed.。第一作者为博士研究生潘嘉宾。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Enantioselective Synthesis of Chiral Amides by a Phosphoric Acid Catalyzed Asymmetric Wolff Rearrangement

Jia-Bin Pan, Zhi-Chun Yang, Xuan-Ge Zhang, Mao-Lin Li, Qi-Lin Zhou

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202308122

导师介绍

周其林

https://www.x-mol.com/university/faculty/11976

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